科学家开发出治疗急性B细胞淋巴细胞白血病的新型药物

  美国达纳-法伯癌症研究所的研究人员近日通过实验室及动物检测发现，一种将疾病相关蛋白锁定至失活状态的特殊药物或可抑制恶性白血病细胞的生长，当这种药物同类固醇结合后，白血病就会被明显抑制，而且相比仅使用该药物进行治疗而言，受试动物存活地更久。相关研究发表在国际杂志Cancer Cell上。
  研究者David Weinstock博士指出，我们开发的特殊药物可以使得疾病相关的蛋白失活，而我们的研究成果对于开发有效治疗急性B细胞型淋巴细胞性白血病（B-ALL）的新型疗法或带来巨大帮助，由于在其它癌症中也能够发现相同的疾病蛋白，因此这种新型药物疗法或也有望于用于其它癌症的治疗。
  研究者在多种类型的B-ALL中发现癌细胞都携带有基因CRLF2的重排形式，而当DNA损伤引发特定基因脱离染色体固定位置时候就会引发基因的重排；目前大多数B-ALL患儿都可以被成功治疗，而携带遗传突变的个体通常治疗效果并不明显。而靶向作用携带CRLF2重排的B-ALL细胞的一个重要靶点就是名为JAK2的信号蛋白，细胞依赖于该蛋白生长并且生存，目前阻断JAK2的药物已经得到FDA的批准用于治疗诸如骨髓增殖性疾病等疾病，但这类药物目前在治疗癌症上并未成功，虽然这些药物可以减少和特定癌症相关的症状表现，但其并不能改变疾病发生的本质。
  研究者指出，这种1型的JAK2抑制剂在癌症中并没有作用，因为肿瘤细胞会设法变更化学信号通路来绕过药物作用JAK2的路径，从而使得细胞得以生长和分裂；这项研究中，研究人员检测了2型JAK2抑制剂，其可以利用一种抵御错误蛋白的机制，这种名为CHZ868的抑制剂可以有效结合JAK2从而抑制癌细胞生长。
  研究人员在实验室检测了这种2型JAK2抑制剂对携带CRLF2重排的B-ALL样本的影响，结果发现这类药物可以有效抑制JAK2信号，进而促进白血病细胞死亡，增加小鼠模型的生存率，相比仅使用单一的CHZ868，将CHZ868同地塞米松结合后可以更加有效地促进白血病细胞的死亡，提高模型动物的生存。
  最后研究者说道，我们在很多三阴性乳腺癌及霍杰金淋巴瘤中发现JAK2出现了异常，药物CHZ868在治疗B-ALL上的成功或许也可以帮助有效治疗其它类型的癌症。（转化医学网360zhyx.com）
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Activity of the Type II JAK2 Inhibitor CHZ868 in B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. 
Cancer Cell     DOI: 10.1016/j.ccell.2015.06.005
Shuo-Chieh Wu, Loretta S. Li, Nadja Kopp, Joan Montero, Bjoern Chapuy, Akinori Yoda, Amanda L. Christie, Huiyun Liu, Alexandra Christodoulou, Diederik van Bodegom, Jordy van der Zwet, Jacob V. Layer, Trevor Tivey, Andrew A. Lane, Jeremy A. Ryan, Samuel Y. Ng, Daniel J. DeAngelo, Richard M. Stone, David Steensma, Martha Wadleigh, Marian Harris, Emeline Mandon, Nicolas Ebel, Rita Andraos, Vincent Romanet, Arno Dölemeyer, Dario Sterker, Michael Zender, Scott J. Rodig, Masato Murakami, Francesco Hofmann, Frank Kuo, Michael J. Eck, Lewis B. Silverman, Stephen E. Sallan, Anthony Letai, Fabienne Baffert, Eric Vangrevelinghe, Thomas Radimerski, Christoph Gaul, David M. Weinstock.
A variety of cancers depend on JAK2 signaling, including the high-risk subset of B cell acute lymphoblastic leukemias (B-ALLs) with CRLF2 rearrangements. Type I JAK2 inhibitors induce paradoxical JAK2 hyperphosphorylation in these leukemias and have limited activity. To improve the efficacy of JAK2 inhibition in B-ALL, we developed the type II inhibitor CHZ868, which stabilizes JAK2 in an inactive conformation. CHZ868 potently suppressed the growth of CRLF2-rearranged human B-ALL cells, abrogated JAK2 signaling, and improved survival in mice with human or murine B-ALL. CHZ868 and dexamethasone synergistically induced apoptosis in JAK2-dependent B-ALLs and further improved in vivo survival compared to CHZ868 alone. These data support the testing of type II JAK2 inhibition in patients with JAK2-dependent leukemias and other disorders.