乳腺癌靶向治疗耐药性的原因

HER2膜蛋白在某些类型的乳腺癌中发挥着特殊的作用： HER2水平升高，可驱动无限制的细胞增殖。HER2定制的、以抗体为基础的疗法，旨在阻止癌细胞的生长。然而，有三分之二的HER2阳性乳腺癌患者，会对HER2靶向药物发展出耐药性。这一原因尚不清楚。最近，有研究人员发现，HER2二聚物，似乎没有出现在一小部分休眠的SKBR3乳腺癌细胞中。这个小的细胞亚群可能有自我更新的特性，对HER2抗体疗法产生耐药性，从而能够有助于新的肿瘤生长。

相关研究结果于七月十七日发表在Science新推出的开发获取期刊《Science advance》。在这项研究中，来自德国INM（Leibniz-Institute for New Materials）和德国癌症研究中心的研究人员，使用一种新的电子显微镜的方法，称为Liquid STEM。它可让我们在完整细胞的原生液体环境中，对它们进行纳米级的研究。

科学家们已经研究了HER2膜蛋白及其二聚物的局部变化。HER2是人表皮生长因子受体（EGFR）家族的一员。当两个膜蛋白结合成一个蛋白复合物时（二聚物），这些家族成员可触发细胞生长信号。这种情况通常发生在结合一个小蛋白（表皮生长因子）之后，表皮生长因子在血液中循环，并作为传播者传递信号，调节细胞的生长。HER2的意义很特殊，为了形成二聚体，它不需要生长因子蛋白。因此，它能够触发细胞生长，而不需要外部调节。在某些类型的乳腺癌中，HER2及其二聚物的水平提高，已知可触发无限制的细胞生长。十多年前，HER2定制的、以抗体为基础的疗法进入临床实践。这些药物的目的是，阻止HER2 homo-和/或异二聚体引发的细胞生长。

创新电子显微镜研究组组长Niels de Jonge说：“我们发现，HER2二聚物，似乎没有存在于一小部分休眠的SKBR3细胞亚群中。这样的细胞能幸免于治疗，然后在后期阶段发展成耐药性癌症吗？因此，关键的意义在于，研究这部分具有特殊表型的细胞亚群。”

到目前为止，HER2二聚化过程主要是在平均细胞群体中研究的，例如，使用混合细胞物质的生化方法，关于HER2二聚化定位的信息，还是缺乏的。因此，de Jonge带领研究人员开创了电子显微镜法Liquid STEM，来影像癌细胞上的这些受体。研究人员在电子显微镜中放置的一块微芯片上检测了这些细胞，保持它们完好并在液体中。de Jonge教授解释道：“用传统的电子显微镜，标本不能在液体中进行研究。细胞通常是在干燥状态下，通过固体干燥塑料包埋或冷冻材料的薄切片进行研究。HER蛋白的作用是癌症研究中的一个‘热门’话题，但是，尽管在过去的几十年里，我们用各自技术做了大量的研究工作，这个重要的信息仍然没有得以阐释。研究人员通过Liquid STEM的高空间分辨率，结合其在液体中研究许多完整细胞的能力，获得了这些新的发现。”

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