南开大学长江学者连发3重要成果

南开大学生命科学学院教授、博士生导师韩际宏博士，主要研究方向包括动脉粥样硬化发生发展的机制研究、脂代谢对肺癌发生与转移的影响、中药防治重大疾病（糖尿病及其并发症、血管重构性疾病）的机理研究，在脂代谢和血管重构方面的研究处于国际领先地位。最近，他带领的研究小组接连在国际学术期刊《Journal of Biological Chemistry》、《Scientific Reports》发表三项重要研究成果。

六月五日，韩际宏教授带领的一项研究成果刊登在《Journal of Biological Chemistry》。在这项研究中，研究人员旨在确定DNA拓扑异构酶II（Topo II）抑制剂是否在动脉粥状硬化疾病中发挥重要的作用。研究发现，足叶乙甙、替尼泊甙或Topo II siRNA对Topo II的抑制，可增加人肝细胞系（HepG2细胞）中的CETP表达，这与胆固醇酯转运蛋白分泌和mRNA的表达增加有关。同时，LXR siRNA对LXR表达的抑制作用，可减弱足叶乙甙和替尼泊甙对CETP表达的诱导。足叶乙甙和替尼泊甙可诱导LXRα表达和LXRα/β核转位，同时抑制受体相互作用蛋白140（RIP140）的表达。在体内，服用替尼泊甙可适度降低血清脂质，诱导CETP在肝脏中的表达，并在CETP转基因小鼠中激活胆固醇逆转运（RCT）。这项研究论证了Topo II抑制剂通过激活肝脏CETP表达和RCT，而在胆固醇代谢中发挥的新功能。

丹红注射液（DHI）是用于治疗冠心病的一种中药，可抑制apoE缺陷小鼠的原发性腹主动脉瘤。微动脉瘤的形成，在糖尿病视网膜病变和肾病变的发展中，起着重要的作用。但是，DHI能否减少糖尿病的并发症，目前还不明确。六月十日，韩际宏教授及其研究组的段亚君博士，以共同通讯作者身份，在Nature子刊《Scientific Reports》发表题为“Administration of Danhong Injection to diabetic db/db mice inhibits the development of diabetic retinopathy and nephropathy”的学术论文，对这一问题进行了探讨。

在这项研究中，研究人员分别给两组糖尿病db/db小鼠注射生理盐水和DHI，持续14周的时间。然后采集血样和组织样本，测定血糖、血脂和组织结构。研究发现，DHI可减少糖尿病诱发的体重增加、血清胆固醇和血糖水平。在视网膜中，DHI可通过抑制caspase 3、matrix metalloproteinase 2 (MMP-2)和MMP-9的表达、碳水化合物大分子的积累以及非细胞毛细血管的形成，使整个视网膜及视网膜亚层收缩。研究还发现，DHI可通过抑制肾脏中的肾小球膜基质扩展、血管内皮生长因子A、纤连蛋白和晚期糖基化终产物的表达，改善肾功能。从机制上来说，DHI可诱导葡糖激酶、AMPKα/磷酸化AMPKα、胰岛素受体底物1、成纤维细胞生长因子21和过氧物酶体增殖物激活γ的表达。能量消耗相关基因的表达，也由DHI激活，因此，DHI可通过减轻糖代谢，抑制糖尿病视网膜病变和肾病变，从而在临床中显示出应用前景。

谷胱甘肽（GSH）依赖性抗氧化系统已被证明可抑制动脉粥样硬化，巨噬细胞CD36可摄取氧化的低密度脂蛋白（oxLDL），从而促进泡沫细胞形成和动脉粥状硬化的发展。但是，GSH是否直接影响巨噬细胞CD36的表达以及细胞oxLDL摄取，仍不明确。七月十七日，韩际宏教授课题组在《Journal of Biological Chemistry》发表的一项研究证明，用L-buthionine-S,R-sulfoximine (BSO)处理巨噬细胞，可降低细胞GSH的生产和GSH/氧化谷胱甘肽（GSH/GSSG）比率，同时增加活性氧的产生。与GSH水平下降有关，巨噬细胞CD36表达是增加的，这会导致增强的细胞oxLDL摄取。相比之下，N-乙酰半胱氨酸和抗氧化酶（过氧化氢酶或超氧化物歧化酶）可阻断BSO诱导的CD36表达，以及oxLDL摄取。在体内，给小鼠服用BSO可降低腹腔巨噬细胞和肾脏中的CD36表达。BSO对CD36 mRNA的表达和启动子活性没有影响，但在缺乏PPARγ表达的巨噬细胞中仍然能诱导CD36蛋白表达，从而表明它能够在翻译水平上诱导CD36的表达。因此研究人员认为，BSO可增强CD36的翻译效率。综上所述，本研究表明，细胞的GSH水平和GSH/GSSG状态，可以调节巨噬细胞CD36的表达和细胞oxLDL摄取，并且该研究通过提供一种新的分子机制，并展示了GSH依赖性抗氧化系统一种重要的抗动脉硬化功能。

注：韩际宏，男，南开大学生命科学学院教授，973计划首席科学家，长江学者特聘教授。1995年毕业于美国康乃尔大学医学院(Center of Vascular Biology, Weill Medical College of Cornell University)，获理学博士学位。研究领域为动脉粥样硬化成病机理与治疗；胆固醇及脂质代谢信号通路。在Immunity、circulation、Journal of Experimental Medicine、PNAS、JBC、Biomaterials、Journal of Experimental Medicine等国际杂志发表论文三十余篇。

生物通推荐原文：Inhibition of glutathione production induces macrophage CD36 expression and enhances cellular oxLDL uptake. First Published on July 17, 2015, doi: 10.1074/jbc.M115.654582 jbc.M115.654582.

Administration of Danhong Injection to diabetic db/db mice inhibits the development of diabetic retinopathy and nephropathy. Scientific Reports Volume: 5, Article number: 11219 DOI: doi:10.1038/srep11219.

Regulation of Hepatic Cholesteryl Ester Transfer Protein Expression and Reverse Cholesterol Transport by Inhibition of DNA Topoisomerase II. J Biol Chem. 2015 Jun 5;290(23):14418-29. doi: 10.1074/jbc.M115.643015.