《转》访钱其军：利刃出鞘，细胞免疫治疗向肿瘤宣战！

  导读：近年来，肿瘤细胞免疫治疗成为一块炙手可热的领域，无论从技术的不断突破、临床的需求和资本的推动，不同层面均表示了对细胞免疫治疗极大的热情。上海市科委批准建立的上海细胞治疗工程技术研究中心和上海细胞治疗研究院已经开业运营，中心汇集了一批国内外细胞治疗领域的精英团队，钱其军教授是该中心的主任。值此2015全国肿瘤临床诊疗前沿大会即将开幕之际，转化医学网对钱其军教授进行了专访。
  科普：什么是肿瘤免疫治疗
  转化医学网：近几年细胞治疗非常热，无论是投资界还是医院临床都表现出积极拥抱新技术的态势，您已经从事这个领域几十年了，是非常资深的专家，请给我们简单科普一下这方面的知识。
  钱其军：在讲这个问题前，我们先来了解下肿瘤是怎样发生的。免疫是肿瘤发生的最后一道防线。体内的肿瘤细胞和免疫细胞在不断的作斗争，早期免疫细胞功能很强大，而肿瘤不强大，细胞在突变成肿瘤细胞时很快就被免疫细胞识别清除掉了，随着免疫功能的下降或者肿瘤突变的更加厉害，免疫细胞和肿瘤细胞处于一种平衡状态，这时还是一个正常人，随着肿瘤细胞不断突变或免疫功能进一步下降，肿瘤细胞逃脱了免疫细胞的监控，就逐渐变成了肿瘤。
  肿瘤免疫细胞治疗是通过增强免疫细胞的功能来杀灭肿瘤细胞。就是通过体外找到肿瘤特异性的T细胞，或经过转基因技术（CAR-T 、TCR-T）来实现肿瘤特异性T细胞，经过体外大规模培养后，形成强大的免疫军团，再回输给病人来达到杀灭肿瘤细胞的目的。
  目前，肿瘤免疫治疗有两种方法，一种是非特异性免疫治疗，例如CIK-T、LAK、NK细胞。非特异性的免疫治疗一般是普及性的杀灭，临床上它能一定程度提高病人的生活质量，但杀灭肿瘤的效果却不十分理想。第二种是特异性免疫治疗，这种方法是通过激活针对肿瘤的特异性的免疫细胞或通过转基因技术来实现，在体外大规模培养，它能够完全杀灭肿瘤细胞；也可以通过免疫检查点抗体在体内激活已经预存的免疫细胞来达到治愈的目的。
  细胞免疫治疗之玄铁剑、六脉神剑、倚天剑
  转化医学网：我们知道您领导的上海细胞治疗工程技术研究中心取得了非常瞩目的成绩，比如有两项免疫细胞治疗肿瘤新技术进入临床治疗试验，获得国内首张细胞治疗临床应用批文；您在细胞治疗领域开创了很多新的方法，能简单给我们介绍一下吗？
  钱其军：我们是应用肿瘤特异性的免疫细胞治疗，已获得国内首张免疫细胞临床应用批文，并对大量晚期癌症病人进行治疗取得了显著疗效。最近我们开发了三项比较重要的创新技术，分别是CAR-T，PNA-T及PIK-T，为了更为形象的阐明这三项技术的特点，借用金庸大师笔下的三把利剑来做比喻，这就是玄铁剑，六脉神剑及倚天剑。
  玄铁剑杀伤力强大，而因为重不好控制，CAR-T也是如此。CAR-T具有强大的杀伤力，能快速杀灭肿瘤细胞，有数据显示一个CAR-T细胞可以有效杀灭三千到一万个肿瘤细胞，但也正是因为杀伤力太强，就必然存在着诸多问题。所需解决的核心问题就是治疗靶点、脱靶效应、细胞因子风暴及基因转染技术。肿瘤细胞表面没有一个特异性的和正常细胞区分的靶标，在肿瘤细胞膜上表达的靶标在正常细胞或多或少也会存在，因此会产生脱靶效应。这种脱靶效应可能产生连锁的瀑布效应，一旦产生这种副作用将会危及到患者生命。
  为了抑制这种副作用，以前的方法是在CAR-T内加入自杀基因，但因为开启这个自杀基因至发挥效力需要将近一天的时间，而副作用一旦发生短时间内就很快会产生一系列连锁瀑布效应导致病人死亡，自杀基因基本上没办法及时起作用。
  我们开发的新一代的通过转基因技术实现的CAR-T，与传统的自杀基因不同，我们加入了一个“自杀开关”，新一代CAR-T目标就是能够非常灵活的控制杀伤作用，这种可调控开关能在几分钟内就将T细胞攻击“关闭”，控制其只会杀伤肿瘤细胞，而不影响正常细胞；同时新一代CAR-T用的是非病毒载体来做的，所以更加安全更加有效。
  第二个我们的PNA-T（精准细胞免疫治疗），就是类似于金庸武学的六脉神剑，定位精确且杀伤力强。
  肿瘤细胞不断在突变从而产生的新抗原，通过对这些新的抗原分析后找到的特异性的肿瘤细胞新抗原，这些新抗原只在肿瘤细胞中存在，而正常细胞内是完全没有的，因此通过靶向新抗原能够非常精确的杀伤肿瘤细胞，达到杀灭肿瘤的目标。与金庸武学相比，我们PNA-T（精准细胞免疫治疗）如同六脉神剑一般能够准确打击穴道，精确杀灭肿瘤。
  而六脉神剑的另一个优点则是内力深厚，我们的PNA-T治疗采用了一个新的组合树突状细胞（DC细胞）激活方式，放弃传统的细胞因子激活而用小分子物质实现激活，这种激活方法激活后的DC细胞IL-12表达量增加5000-30000倍，激活后的T细胞γ-IFN表达量增加2000-5000倍，极大的增加了特异性T细胞的攻击力，达到有效杀灭肿瘤的目的。此外，我们还通过激活第二信号，进一步增强T细胞的活力，使其杀伤力更加强大，能够冲突肿瘤细胞的内环境。
  第三种新的技术称之为PIK-T（多功能T细胞），就是金庸武学里的倚天剑，具有双重杀伤作用。所谓多功能就是其具有T细胞的细胞免疫功能，且具有体液免疫即抗体功能，治疗中能够将抗体的基因类似PD-1抗体转入到免疫细胞中，使他发挥双重作用。以前也有很多人做类似的方法，遇到的最大问题是T细胞能否高浓度的表达抗体，表达的抗体能否达到治疗浓度，而我们的团队在这方面做出来很多创新技术突破了传统表达量低的技术问题，实现了T细胞的双重杀伤作用。
  以上就是我们最近新开发的三项细胞治疗新技术。
  政策解读：如何理解取消第三类医疗技术准入审批
  转化医学网：国家刚刚发布了《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》，关于这个有很多不同的解读，针对细胞治疗领域，大家整体认为是利好，对行业有促进作用，能谈下你对这个通知的看法吗？
  钱其军：目前情况下说这个《通知》对细胞治疗是否是个利好，还为时过早。免疫细胞治疗最重要的一项标准是疗效，换句话说是要能使肿瘤病人真正获益的，而我们目前所做的也正是借着免疫治疗高速发展的时期找到一系列创新的技术。如果能让病人真正受益，那么相信国家的政策方面也肯定会有相应变化，会更清晰、更明确。
  另外，虽然现在整个免疫治疗市场得到了快速发展，但是不可否认的是免疫细胞治疗行业依然鱼龙混杂，所以也急需进行行业整顿，使它变得越来越规范。就我的理解，政策对细胞治疗是有开放的态度，但是目前开放的程度似乎仅限于临床试验，未来究竟会如何发展尚不明确，但是就目前这种开放的态度已经能给细胞治疗行业的发展带来启示和机遇。在这种态度下，那些疗效不明确、操作不规范的单位将被逐渐淘汰，从而也能起到规整行业的作用。越来越多有疗效、技术创新的企业会真正发展起来，并被国际认可。
  转化医学网：近期，上海细胞治疗工程技术研究中心、上海细胞治疗研究院、白泽医学检验所顺利开业，上海吴孟超肿瘤医学中心也在紧锣密鼓筹备中。我们向钱教授表示热烈祝贺，请钱教授给我们简单介绍下这几个机构的情况，大概承担的功能等
  钱其军：首先说一下上海细胞治疗工程技术研究中心，它是由上海市科委批准建立的市级工程技术研究中心。我们还有一个上海细胞治疗研究院，是在上海细胞治疗工程技术研究中心基础上，进一步联合国内高校及中科院上海生命科学学院等单位中的细胞治疗领域优秀团队及精英人才而发起成立的，使之成为具有国际影响力的细胞治疗研究院。研究院开展细胞治疗、细胞保存、基因检测的技术研发、项目交流合作、技术引进等，具有很鲜明的转化医学特征。
  我们的上海白泽检验所，它是隶属于上海细胞治疗工程技术研究中心有限公司全资控股下的一个医学检验所。建立基于“液体标本”循环肿瘤细胞和游离DNA的多种无创基因检测技术；建立基于数字PCR和多因子流式检测系统的TCR受体基因、MHC分型、T细胞亚群分析等技术平台，可以为免疫细胞治疗、靶向治疗等制定有效的治疗方案提供参考。
  比如通过循环肿瘤细胞和循环DNA检测，来监控整个肿瘤治疗过程；肿瘤治疗过程中应该用什么药品，使用何种治疗方法最合理，以及对免疫功能检测，看看什么样的人适合抑或不适合免疫治疗等。
  最后讲一下吴孟超肿瘤医学中心，我们希望把它建成一个肿瘤连锁医院，用最先进的技术、最先进的设备并联合国内外著名的专家，使中国的肿瘤治疗提高到一个新的水平。我们目标希望能够做一个国内顶级、国际一流的肿瘤连锁医院，对中国整个肿瘤治疗希望有比较大的推动作用。
  以上这些机构是互相合作的，从研发--生产--临床，将肿瘤的一体化治疗形成完整的上下游产业链，希望为肿瘤患者提供最新、最好的治疗服务，同时及时进行临床反馈研究，为开发更进一步的治疗手段提供坚实可靠的临床数据，成为转化医学领域内的标杆。
  精准医疗分会成立
  转化医学网：中国医药生物技术协会精准医疗分会即将成立，您作为这个分会的秘书长，给我们谈一下这个分会主要承担哪些工作以及未来的工作方向？
  钱其军：精准医疗分会的主任委员是吴孟超院士，我担任秘书长，这个分会最重要目的是希望通过基因检测精确地对所有肿瘤疾病进行预测、预防和治疗，并且还能够辐射到以后的预后管理中。精准医疗目前最重要的是肿瘤精准治疗，这也是我们分会的主要方向，致力于取得更有效的肿瘤治疗。这次我们把精准医疗行业的专家聚集一起来共同研究讨论，包括精准医疗方面的行业规范和规划等，为使我国的精准医疗达到国际水平作出努力。
  转化医学网：8月，2015全国肿瘤临床诊疗前沿大会将在上海开幕，这次大会汇集了很多国内外一线临床专家，您期望哪些人来参与这次盛会呢？
  钱其军：首先2015全国肿瘤临床诊疗前沿大会将在8月14日-15日举行，非常欢迎精准肿瘤治疗领域的医生和研究生们都来参加。因为我们会把国内一些致力于肿瘤精准治疗的著名专家都邀请来，同时也包括一些国际上顶尖的专家来分享该领域的成果。我们希望能搭建一个平台，让大家都来听一听国内和国际专家对这个领域的思考，探讨如何能更好地把精准医疗在肿瘤治疗中应用起来。欢迎更多的研究生和医生朋友参加本届盛会，更希望越来越多的人了解精准医疗的发展。
  谢谢大家。
  钱其军教授简介
  医学博士，教授，博士研究生导师。现任第二军医大学肿瘤生物治疗诊治中心主任、第二军医大学东方肝胆外科医院肿瘤生物治疗科主任、第二军医大学东方肝胆外科医院病毒及基因治疗实验室主任、上海细胞治疗研究院院长、上海细胞治疗工程技术研究中心主任。
  2009年国家杰出青年基金资助, 2009年上海市领军人才，2010年上海市优秀学科带头人，2010年浙江省"新世纪151人才工程"重点培养人员，2006年浙江省"新世纪151人才工程"第一层次培养人员，1999年上海市科技启明星计划。中国医师协会肿瘤防治规范化培训工作委员会常务委员，中国医药生物技术协会基因治疗分会常务委员及医药生物技术临床应用专业委员会常委, 中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员，中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会, 中华肿瘤杂志编委, 中国肿瘤生物治疗杂志编委，癌症杂志编委，中国组织工程研究与临床康复杂志首席编委，Oncogene、Gut、Human Gene Therapy、Mol Cancer Ther、Acta Pharmacologica Sinica等杂志特约审稿人。
  两项免疫细胞治疗肿瘤新技术进入临床治疗试验，获得国内首张细胞治疗临床应用批文；在国际上倡导并建立肿瘤基因-病毒治疗新策略之一，在国际上首先提出并建立全长抗体基因治疗新策略。获国家科学技术进步奖1项，省部级二等奖4项，三等奖3项。共发表国内外文章150多篇，其中SCI-E收录论文64篇；获专利授权13项，其中美国发明专利2项，中国发明专利11项, 国际PCT 6项。（转化医学网360zhyx.com）