科学家或开发出致死性白血病的新型疗法
导读 | 在工业化国家,比如欧洲,急性淋巴性白血病(ALL)是儿童最为常见的一种白血病,近日,刊登在Nature Genetics上的一篇研究论文中,来自苏黎世大学等处的研究者成功地解析了急性淋巴性白血病的发病机制,这对于后期开发可能性的疗法带来了希望。 |
在工业化国家,比如欧洲,急性淋巴性白血病(ALL)是儿童最为常见的一种白血病,近日,刊登在Nature Genetics上的一篇研究论文中,来自苏黎世大学等处的研究者成功地解析了急性淋巴性白血病的发病机制,这对于后期开发可能性的疗法带来了希望。
ALL通常在2-3岁的儿童中频发,白血病具有多种形式,其往往因白血病细胞遗传物质的改变而不同。这项研究中研究人员成功地分析了急性淋巴性白血病亚型细胞的基因组和转录组,研究者在ALL的细胞中发现了两种基因TCF3和HLF发生了异常地融合,而除此之外,其它DNA区域也发生了改变,而且关键基因的活性被修饰或许可以帮助确定针对白血病细胞的新型程序。
控制和促进B淋巴细胞生长发育的基因突变在白血病细胞中已经被研究地很多了,TCF3和HLF的致病性融合及新鉴别出的基因突变之间的相互作用可以帮助白血病细胞使其被重新编程至早期干细胞样的发育阶段。文章中,研究者开发出了一种人源化的小鼠模型,其可以帮助研究者探究人类机体白血病的真实情况,换句话说,这种人源化的小鼠模型可以加速白血病个体化疗法的开发。
随后研究人员检测了成百上千中新型药物,其中有些正在临床试验阶段,其都具有一种正向抑制白血病的效应,其中一种药物名为Venetoclax,其可以特异性地靶向作用BCL2蛋白,该蛋白和程序性细胞死亡直接相关。在小鼠模型中,Venetoclax可以诱导疾病缓解,如何结合常规的化疗治疗白血病小鼠模型,就可以使得模型在较长的一段时间内观察不到任何白血病疾病的迹象。
Bourquin说道,未来还有更多研究要开展来检测相关研究结果是否可以帮助开发新型的疗法,当前的工作仅仅为开发白血病疗法提供了一种思路;后期还需要更多的深入研究才能够解析出ALL发病的分子机制,同时本文研究成果也开发治疗ALL的新型的个体化疗法提供了很多借鉴的东西。(转化医学网360zhyx.com)
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Genomics and drug profiling of fatal TCF3-HLF-positive acute lymphoblastic leukemia identifies recurrent mutation patterns and therapeutic options.
Nat Genet doi: 10.1038/ng.3362
Fischer U1, Forster M2, Rinaldi A3, Risch T4, Sungalee S5, Warnatz HJ4, Bornhauser B3, Gombert M1, Kratsch C6, Stütz AM5, Sultan M4, Tchinda J3, Worth CL4, Amstislavskiy V4, Badarinarayan N2, Baruchel A7, Bartram T8, Basso G9, Canpolat C10, Cario G8, Cavé H11, Dakaj D3, Delorenzi M12, Dobay MP13, Eckert C14, Ellinghaus E2, Eugster S3, Frismantas V3, Ginzel S15, Haas OA16, Heidenreich O17, Hemmrich-Stanisak G2, Hezaveh K1, Höll JI1, Hornhardt S18, Husemann P1, Kachroo P2, Kratz CP19, Kronnie GT9, Marovca B3, Niggli F3, McHardy AC6, Moorman AV17, Panzer-Grümayer R16, Petersen BS2, Raeder B5, Ralser M4, Rosenstiel P2, Schäfer D1, Schrappe M8, Schreiber S2, Schütte M20, Stade B2, Thiele R21, Weid NV22, Vora A23, Zaliova M24, Zhang L25, Zichner T5, Zimmermann M19, Lehrach H26, Borkhardt A1, Bourquin JP3, Franke A2, Korbel JO5, Stanulla M19, Yaspo ML4.
TCF3-HLF-positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) is currently incurable. Using an integrated approach, we uncovered distinct mutation, gene expression and drug response profiles in TCF3-HLF-positive and treatment-responsive TCF3-PBX1-positive ALL. We identified recurrent intragenic deletions of PAX5 or VPREB1 in constellation with the fusion of TCF3 and HLF. Moreover somatic mutations in the non-translocated allele of TCF3 and a reduction of PAX5 gene dosage in TCF3-HLF ALL suggest cooperation within a restricted genetic context. The enrichment for stem cell and myeloid features in the TCF3-HLF signature may reflect reprogramming by TCF3-HLF of a lymphoid-committed cell of origin toward a hybrid, drug-resistant hematopoietic state. Drug response profiling of matched patient-derived xenografts revealed a distinct profile for TCF3-HLF ALL with resistance to conventional chemotherapeutics but sensitivity to glucocorticoids, anthracyclines and agents in clinical development. Striking on-target sensitivity was achieved with the BCL2-specific inhibitor venetoclax (ABT-199). This integrated approach thus provides alternative treatment options for this deadly disease.
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游客2015-07-29 12:46:54快引到中国救人