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四川大学国际期刊发表CRISPR文章

首页 » 研究 » 组学 2015-07-30 生物通 赞(7)
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导读
最近,四川大学生物治疗国家重点实验室的陈崇研究员在国际学术期刊《Human Gene Therapy》发表一篇评论文章,讨论了CRISPR/Cas9基因组编辑在靶定表观遗传因子用于癌症基因治疗的前景。

工程重组核酸酶的进展,为基因组编辑提供了简便可靠的方法。特别是CRISPR/Cas9系统的发展,科学家们已经发现了各种版本的Cas9蛋白和传递载体,可将所需的突变导入基因组,以校正疾病相关的突变,或激活/抑制感兴趣的基因。表观遗传调控因子在癌细胞中经常受到干扰,对于正常细胞到癌细胞的转化是至关重要的。肿瘤相关的表观遗传学改变或表观遗传学因子突变,在致癌过程的各个步骤中起主要作用,并影响各种各样癌症相关基因和各种癌性表型。因此,表观遗传学调控酶可能是癌症治疗的候选靶点。最近,四川大学生物治疗国家重点实验室的陈崇研究员在国际学术期刊《Human Gene Therapy》发表一篇评论文章,讨论了CRISPR/Cas9基因组编辑在靶定表观遗传因子用于癌症基因治疗的前景。

本文通讯作者是四川大学生物治疗国家重点实验室特聘研究员陈崇和Shaohua Yao。陈崇博士1999年毕业于北京大学,2008年在美国密歇根大学获博士学位,曾先后在密歇根大学、冷泉港实验室和美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心从事博士后研究,2014年9月至今,为四川大学生物治疗国家重点实验室特聘研究员。曾在Cancer Cell、Genes Dev、J Immunol、Nat Biotechnol、JCI、Science Signaling、J Exp Med等国际学术期刊发表论文多篇。

经典的表观遗传学被定义为一种可遗传的分子机制,基因表达模式改变但没有DNA序列变化。这种机制涉及多个基因和组蛋白共价修饰,它们为染色质重塑和基因表达调控因子的作用,构成了一个重要的平台。表观遗传学已成为癌症研究的一个重要课题,越来越多的证据表明,正常细胞的恶性转化和肿瘤的维护,需要大量的表观基因组重构。DNA甲基转移酶(DNMTs)和各种组蛋白修饰酶,如NSD2、EZH2与LSD1,在癌细胞中是失调的,从而导致基因组范围内的基因表达重编程。有研究发现,多个表观遗传因素,包括组蛋白本身,在多种类型的人类癌症中是反复突变的,包括胶质母细胞瘤、血液恶性肿瘤、软骨肉瘤和骨肉瘤。此外,新出现的证据表明,这些表观遗传异常对于肿瘤维持,也是必不可少的。在这些证据的基础上,靶定表观遗传调控酶,可能是癌症治疗的一个重要战略。

工程核酸酶介导的基因组编辑的快速发展,为基因治疗提供了高效、便捷的工具。迄今为止,已经发展出三大核酸酶――锌指核酸酶(ZFNs)、转录激活样效应物核酸酶(TALENs)和CRISPR相关蛋白9(cas9)核酸酶,来诱导位点特异性的基因组修饰。

与ZFNs和TALENs相比,CRISPR/Cas9更容易被重编程为新靶标,具有较高数量的靶向位点。CRISPR/Cas9的另一个优点是,可以同时操纵多个基因。CRISPR/Cas9系统的这些优点,大大提高了我们随意变更基因组的能力,这会为靶向基因治疗提供一个有效的工具。有开创性的著作表明,细菌II型CRISPR系统是可重编程的,此后,有无数的研究致力于探索CRISPR / cas9系统的作用机制,并开发出新版本的cas9蛋白和载体。

在这些研究的基础上,已经有一系列可用的CRISPR / cas9为基础的工具包,可以将所需的突变引入基因组中,来纠正与疾病相关的基因突变,并激活或抑制特定基因的表达。这些令人振奋的进展,开始在临床应用中表现出卓越的潜力。

在这篇文章中,作者讨论了CRISPR Cas9为基础的技术,作为一种潜在的癌症疗法,靶定癌症表观基因组的前景。作者分别从以下几个方面进行了讨论:表观遗传学调控;癌症中的表观遗传学调节异常;用Cas核酸酶靶定癌症表观遗传学因子;通过核酸酶灭活(Dead)的Cas效应物操纵靶位点的表观遗传学模式;CRISPR/Cas9系统到癌细胞的传递。

文章最后,作者展望,基因组编辑技术的迅速发展,为基础科学和临床研究带来了巨大的效益。希望在不久的将来,随着CRISPR/Cas9系统的进一步发展,这一系统可以被设计的更小,可识别任何可能的PAM,从而可以靶定任何感兴趣的DNA序列,并以一种更特异性的方式运行。虽然CRISPR/Cas9在临床上的应用正在进行,但是这一领域和其他技术(如靶向给药和纳米技术)的快速进展,无疑将进一步扩大该系统在癌症治疗中的治疗用途。

(转化医学网360zhyx.com)


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