谁是癌症真正的“肇事者”

  学术界一般认为，癌症是起因于DNA突变和恶性细胞。然而，如果增殖是细胞的默认状态，如果有一种截然不同的致癌机制理论正在悄然兴起，你会作何感想呢？让我们来听一听执教于美国塔夫茨大学医学院解剖和细胞生物学系的卡罗尔斯·索南夏因和安娜·索托的研究心得吧。
  如何回答这个问题——正常细胞到底受了什么“刺激”才异常增殖的？
  对知识的追求永远是一场事先未经踏勘的历险，它多半是在已知与未知间的朦胧状态下完成的。因此，在对重大理念的探索中没有稳操胜券的方法。
  我们探索致癌作用新理论的曲折之路，始于40年前卡罗尔斯·索南夏因被要求回答一个“直截了当”的问题之际：卵巢雌酮是如何“刺激”它们在子宫、阴道、乳腺、垂体腺和其他器官中的靶细胞增殖的。对他来说，显而易见的第一步是建立对雌酮敏感的细胞系——这是第一次将设想付诸实验。
  正是这一里程碑式的收获，激励着安娜·索托加入了实验室，因为这个细胞系可望成为探究雌酮如何调节基因表达的有效工具，这在当时是一个颇受关注的课题。然而，细胞系自相矛盾的行为令我们感到困惑：以动物为例，这些细胞只有在用雌酮为动物治病时才会增殖，而一旦放在细胞培养器皿中进行试验，它们不管有没有雌酮都会增殖。
  按照上世纪60年代盛行的理论，取自多细胞有机物的细胞，如果被置于细胞培养器皿中就会处于一种静止状态，即使营养物达到最佳浓度也不会促使其增殖。它们只有在受到信号——生长因子——诱导时才会增殖。
  然而微生物学家还知道，细菌、变形虫和酵母等单细胞有机物是不需要信号的，只要遇到营养物就会迅速增殖。因此，这些有机物的默认状态就是增殖，由此形成了一个从进化角度来看合乎情理的观念。归根到底，有机物除此之外还会以什么方式来增殖呢？
  无论单细胞抑或多细胞，其真核细胞的周期组分在本质上是相似的。那么，是否可以根据这一事实对这些细胞的默认状态作出教科书式的诠释呢？我们在详尽检索文献后找到的数据或理论，都没有对它们的默认状态随着多细胞有机物的披露而发生的根本变化作出解释。这就促使我们去搜索能解释雌酮在体内和体外的结果相互冲突的动因。
  我们在血清中找到了抑制被雌酮当作靶标的细胞的增殖动因。看来，雌酮只是中和血清的抑制效果而已。由于细胞培养器皿中并不存在血清，因而雌酮是不起什么作用的。
  事实果真如此吗——当时我们像其他人那样认为，癌症是一个细胞增殖的问题。
  在我们的研究成果发表后若干年，有人得出结论称：胚胎干细胞的默认状态就是增殖，淋巴细胞的生殖静止是经过了诱导而并非固有的。简而言之，多细胞有机物逐渐形成了调整细胞增殖的方式：它们时刻作好增殖的准备，却因受到其他细胞及其所在组织的影响而无从实现。
  我们在阅读进化生物学家列奥·布斯影响卓著的《个性的进化》（1987年）一书后提出，游走性是单细胞和多细胞有机物的默认状态。动物的细胞是会活动的，从它们的出生部位不断涌向死亡部位，而有些类型的细胞活动性要自由得多，例如血液中的细胞。
  在积累了20余年的研究经验后，我们走上了令人愉快的历险之路，那就是撰写一本有关控制细胞增殖和癌症的专著。当时我们像其他人那样认为，癌症是一个细胞增殖的问题，由此推断对细胞增殖控制的深入洞悉将会揭开致癌作用机制的奥秘。
  然而，19世纪末曾有过另外一种观点，它把癌症解释成一种基于组织的疾病，跟胚胎发育背离正道的状况很相似。直到1914年德国生物学家特奥多尔·博韦利才提出：癌症是一种基于细胞的疾病。
  这种以细胞为中心、如今有体细胞突变理论（SMT）之称的看法，随着分子生物学革命大行其道而愈益占据主导地位，形成了生物学上一切现象必须从分子水平上去解释这个以基因为中心的观念。
  通过这一历史回顾，我们不得不对各种无法用基于细胞的观点来解释的实验作了重新阐述，其中有些实验证明：癌细胞被置于器官（即提取细胞的源头）的健康组织（例如将肝癌细胞植入正常的肝，或是将胚胎癌细胞植入胚泡）时即可恢复正常。还有一个例子显示：正常细胞被植入错误的部位——例如将胚胎细胞植入睾丸——时是如何变得异常的。
  一个未说完的故事——新的理论需要实验来直接验证，但其技术难度在目前尚无法逾越。
  我们阐述这些实验的目的，是为了确认器官的正常结构是靠组织互动来维持的——与决定胚胎基本形态或形态发生的结构相类似。为了反映从细胞中心观到组织中心观的这个视角变化，我们给自己的著述（1999年）冠以《细胞社会》之名。书中提出和阐述了致癌作用的所谓组织结构场理论，还设计了旨在对它加以测试的实验。
  在这些实验中，有一项是让小鼠乳腺的供养组织或基质单独暴露于致癌物质。一旦两个组织重新结合，就足以诱导未暴露的正常上皮细胞发生癌变。
  相反，将提取自小鼠乳腺癌基质的上皮细胞植入正常的腺基质，结果便形成了正常的上皮组织。这些实验揭示了癌症的可逆转性，表明组织互动研究除了有助于理解癌症外，还能进一步探明它的逆转性。
  与体细胞突变理论相比，我们的理论更能吻合下述事实：在胚胎发育期间观察到的绝大部分现象，很少是通过一味着眼于细胞水平的研究来给出解释的。无论正常发育抑或致癌作用，都是在生物组织的层面上发生的。
  另一方面，细胞中心论则越来越无法适应层出不穷、相互冲突的数据及其关键性前提。至于直接验证致癌作用的主要理论，进而最终夯实癌症的所谓“生成”细胞实际上是真正的“肇事者”这一理念，其技术难度在目前尚无法逾越。所以，我们留下的是一个未说完的故事。重大发现的影响力是无法预言的，也取决于众多无法估量的因素，但通过对悖论的认定，依然能精准地预测科学技术的突破口。
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