厦门大学Cell子刊发表癌症研究新发现

来自厦门大学的研究人员在新研究中证实，靶向TR3结合抑制Akt2活性可有效诱导癌细胞自噬性死亡。这一重要的研究发现发布在7月30日的《Chemistry & Biology》杂志上。

厦门大学生命科学学院的吴乔（Qiao Wu）教授和林天伟（Tianwei Lin）教授是这篇论文的共同通讯作者。

由于当前的大多数治疗方法都是通过诱导凋亡途径来对抗癌症，癌细胞抵抗凋亡成为了癌症治疗一个重要的障碍。开发出替代性策略来诱导癌症死亡具有重要的意义。近年来随着对自噬研究的不断深入，其在肿瘤中的作用日渐引起广泛关注。

孤儿受体TR3也被称为Nur77，是一种立刻早期基因（immediateearlygene）的产物，与固醇类激素受体结构相似，是核受体超家族的重要成员之一，可被血清及表皮生长因子、神经生长因子、血小板生长因子等诱导表达，具有复杂的生物学功能，涉及细胞增殖、分化发育和凋亡等过程。厦门大学吴乔课题组长期以来从事TR3的相关研究。

2013年，吴乔教授和林天伟教授合作，通过筛查TR3靶向化合物库获得了一种特异性化合物1-(3,4,5-trihydroxyphenyl)nonan-1-one (THPN)，并在黑色素瘤细胞中证实了THPN诱导自噬性死亡的能力，揭示了它的分子作用机制。

研究人员证实，将THPN与黑色素瘤细胞一起孵育，可引起一连串级联反应：TR3被Nix携带到线粒体上，并通过线粒体外膜蛋白Toms的引导，跨越线粒体外膜与内膜蛋白ANT1结合，从而打开线粒体膜孔的“开关”，使一些内含物流进或流出，产生线粒体膜电位的下降和ATP能量异常，引发细胞过度自噬，最终导致黑色素瘤细胞走向不可逆的自噬性死亡。这些重要的研究成果发布在《自然细胞生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上。

然而，尽管THPN能够高度有效地治疗黑色素瘤，但对于其他的癌症类型却没那么有效。在这篇新文章中，研究人员揭示出对于THPN不敏感的癌细胞中Akt2活性增高。他们证实Akt2磷酸化干扰了THPN诱导TR3进入细胞质定位到线粒体上。因此，通过下调Akt2活性可以在THPN不敏感细胞中有效诱导出TR3介导的自噬。进一步研究人员通过优化THPN结构开发出了一些高效的抗肿瘤化合物。 新研究为我们指出了一个通过诱导自噬性细胞死亡来进行癌症治疗的通用策略。

作者简介：

吴乔

1990年，获厦门大学理学硕士学位1996年，获厦门大学理学博士学位厦门大学教授（2001~），博士生导师（2004~），福建省“闽江学者”特聘教授（2005~），国家杰出青年科学基金获得者（2004），细胞应激生物学国家重点实验室副主任（2011~）1990, M.Sc., Xiamen University; 1996, Ph.D., Xiamen University. 2001-present: Professor, Xiamen University.

研究领域 1.核受体在诱导细胞生长、细胞凋亡和细胞自噬中的功能；2.核受体与相关蛋白相互作用、蛋白修饰及其分子调控网络；3.核受体在肿瘤、糖尿病、肥胖和炎症等疾病中的作用机制；4.以核受体为靶点的抗肿瘤药物和代谢性疾病药物研究

林天伟

1979-1983,厦门大学生物学系,获理学学士1983-1984,厦门大学生物学系,助教1985-1992,加拿大Alberta大学生物化学系,获博士学位1991-1995,美国Purdue大学生物科学系,博士后1995-2000,美国Scripps 研究所分子生物学部高级研究员2000-2005,美国Scripps 研究所分子生物学部和联合分子生命科学中心助理教授2004-2007,中国科学院生物物理研究所兼职教授 2004-2007,厦门大学访问教授2005-2006,美国Scripps 研究所分子生物学部和联合分子生命科学中心副教授2006-2007,美国Scripps 研究所分子生物学部和联合分子生命科学中心兼职副教授2006-2008,香港大学微生物学系访问教授2008-2010, 香港大学微生物学系名誉副教授2007年至今, 厦门大学生命科学学院特聘教授

研究领域:流感的结构和分子生物学;手足口病的结构和分子生物学;狂犬病毒的结构和分子生物学;病毒与宿主天然免疫系统的相互作用;核受体的结构生物学;以结构为基础的化学药物开发; 以结构为基础的大分子药物开发;病毒结构在纳米化学、材料学及医学中的应用