Nature子刊：预测儿童癌症药物的副作用

  对于身患癌症的儿童而言，尽管现有的疗法能延长许多患儿的生命，但与药物相关的副作用也在相当一部分患儿中引起了长期的健康问题。例如，在蒽环类药物治疗的儿童中，57%出现无症状的心功能不全，而16%出现充血性心脏衰竭。因此，人们希望了解其中的风险因素。
  加拿大英属哥伦比亚大学等机构的研究人员对450多名蒽环类药物治疗的癌症患儿开展了全基因组关联研究（GWAS），发现了一个基因变异，可能预测心脏出现问题的风险。这项成果于周一发表在《Nature Genetics》上。
  分析结果显示，视黄酸受体γ基因RARG中的一个SNP（rs2229774）预计能使心脏毒性的风险提高5倍。作者认为，SNP提供了一种临床工具，可以用来预测蒽环类药物诱导的心脏毒性的遗传风险，并改善风险分层。
  在这项研究中，研究人员一开始利用Illumina的HumanOmniExpress芯片对280名欧洲血统的加拿大患儿进行基因分型。这些患儿在加拿大的13个中心接受蒽环类药物治疗，其中有32名患儿在五年内出现了心脏毒性的症状，而其余248名没有。
  当研究小组比较了病例和对照的65万多个SNP时，他们发现了18个变异。这些变异落在9个连锁不平衡的区块中，在出现心脏毒性症状的患儿中更加普遍。
  之后，研究人员试图在荷兰欧洲血统的22个病例和74个对照中重复他们的结果，并重点关注9个SNP，它们分别代表了初始队列中检测到的每个连锁不平衡区块。
  分析结果指出了毒性与RARG SNP rs2229774之间的显著关联。当研究小组检测80名非欧洲血统的癌症患儿时，他们获得了类似的关联结果。这些患儿包括非洲、加拿大原住民、西班牙裔和东亚血统的个体，其中有19名患儿出现心脏毒性的症状，而其余61名没有。
  现有的数据表明，有风险的视黄酸等位基因存在于超过五分之一的南亚人和超过十分之一的非洲裔美国人中。另一方面，仅有6%的欧洲人和5%的西班牙人携带此等位基因，而东亚人几乎没有。
  作者指出，这个结果可以解释，为什么美国的南亚和非洲裔患儿出现心脏毒性的情况比较多，不过还需要更多的工作来解释RARG-蒽环类药物之间的关系。在后续研究中，他们发现，rs2229774变异可能削弱RARG受体亚基蛋白的活性，改变它与其他蛋白的结合，包括与蒽环类药物相互作用的拓扑异构酶II-β。
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