华人学者Nature子刊发表癌症重要发现 响应蛋白促进DNA损伤修复

DNA损伤会提高癌症的风险，研究人员发现已知在细胞遭受压力时会恢复表达的一种蛋白，在DNA修复一个早期的关键步骤中发挥了重要作用。他们的研究结果发布在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

在这一要么迫使细胞修复DNA损伤要么死亡的迅疾、复杂情况下，ATF3（activating transcription factor 3）似乎是第一个真正的响应者，ATF3提高表达水平，随后找到并结合另一种蛋白Tip60，最终帮助吸引了一大群其他的蛋白到达损伤位点。

论文的通讯作者、乔治亚摄政大学癌症中心、Georgia医学院生物化学与分子生物学系分子生物学家严春宏（Chunhong Yan，音译）博士说：“ATF3是一种所谓的压力响应蛋白，因此当细胞感受到诸如DNA损伤等压力时，会诱导这一蛋白。”

严春宏说：“我们发现，ATF3可以结合Tip60蛋白，促进DNA损伤修复功能。”

像它的伙伴蛋白Tip60一样，在细胞遭受压力之前ATF3以低水平表达，DNA损伤是最常见的一种细胞应激源。随后ATF3找到并结合Tip60，提高了这一通常不稳定的蛋白质的稳定性和表达水平。严春宏说：“如果你在显微镜下观察DNA，你会看到这一蛋白标记出了损伤位点。”Tip60转而改变ATM蛋白，帮助它形成一种支架，其他的作用蛋白很快便会聚集到这一支架上。

尽管细胞有可能需要数年的时间才能识别出DNA损伤，然而一旦DNA损伤被识别出来，在数分钟内就会产生反应。强有力的肿瘤抑制子p53是最早到达ATM支架处的蛋白之一。一旦到达现场，p53会帮助评估损伤是否可以修复。如果无法修复，p53会触动细胞自杀。如果损伤可以修复，它会阻止细胞增殖，帮助启动修复。

这里显然存在一种蛋白质关联。当研究人员抑制ATF3时，Tip60激活和ATM信号均下降。细胞开始累积DNA损伤，变得对附加压力更加的敏感，这为癌症和其他问题的出现创造了条件。以往并不知道ATF3和Tip60之间的这种关系。

包括阳光，甚至化疗在内的许多因素，都可以引起DNA突变。突变甚至可以发生在正常的细胞增殖过程中，皮肤和胃肠道等区域的细胞常常如此，并且随着年龄的增长突变增加。癌症在改变自身设法逃避用来对抗它的治疗时可造成其他的突变。事实上，DNA修复有可能是机体内持续发生的事情，在绝大多数时候都很好地起作用。“这就是了解DNA损伤反应如此重要的原因，”严春宏说。

在人类癌细胞中研究人员证实，ATF3优先于以往知道的步骤发挥作用。未来的研究包括寻找可以帮助细胞生成更多这样的压力响应蛋白，作为一种可能的辅助癌症疗法的药物。

严春宏说：“我们想找到一种可以在机体内提高ATF3表达的药物，并且增多的ATF3可以提高Tip60活性，整体上促进细胞对DNA损伤的反应。”机体可自然响应包括化疗等压力来提高ATF3水平。实际上，许多旧癌症药物都是通过故意破坏损伤DNA，来促进癌细胞死亡。现在确定了ATF3与DNA修复有关联，这种协同作用有可能可以解释化疗起作用的其他途径。严春宏说，还需要另外的研究来寻找没有化疗或其他应激源许多已知的副作用，而更具靶向性的ATF3激活子。

尽管已知ATF3是一个压力反应蛋白，关于它的反应机制很大程度上仍然是个谜。严春宏说：“我们真的不太了解这种蛋白。”十年前，他的研究小组发现ATF3直接调控了肿瘤抑制蛋白p53。

“下一步是探讨我们如何能够生成更多的ATF3？”尽管尚未开展临床研究，在他的实验室中严春宏已测量了癌症患者组织中的ATF3水平，发现ATF3水平低和/或ATF3基因自身存在突变。严春宏说，有一天测量ATF3水平或许可以帮助预测出水具有最高的癌症风险。

（转化医学网360zhyx.com）