控制癌细胞增殖的一条新途径

  mTORC1是一种蛋白质复合体，在平衡生长和降解过程中发挥重要作用，营养物质可以激活mTORC1使得细胞生长。最近，在美国Sanford Burnham Prebys医学研究所（SBP）进行的一项研究中，研究人员发现了调节mTORC1的一种新的激酶级联途径，相关研究结果发表在最近的《Cell Reports》，进一步阐述了mTORC1激活的调控，并强调了治疗mTORC1异常相关人类疾病的几个新的药物作用靶点。延伸阅读：促使癌细胞死亡的分子途径。
  本文资深作者、SBP细胞死亡和生存网络项目教授Maria Diaz-Meco博士指出：“我们发现，p62（mTORC1复合物中的一个蛋白）的磷酸化，是一个重要的事件，需要激活mTORC1以响应氨基酸——一个环境信号，指示有足够的营养来保证细胞生长。mTORC1激活的严密调控，是正常细胞生长和代谢的关键。当这个过程变得与营养状态信号分离开来时，就可能促使多种病理过程的进展。”
  mTOR——它起什么作用？ 雷帕霉素这种药物，最初开发出来是为了预防免疫抑制，它的哺乳动物靶标是mTOR。mTOR是控制细胞增殖（包括癌症）的一种关键蛋白。几十年来，科学家一直都在研究mTOR，以深入了解它究竟是如何调节这种重要的细胞功能——其影响着代谢、生长、蛋白质和细胞器的回收（自噬）、增殖和存活。
  mTOR基因产生一种蛋白，形成了两个不同的复合物——mTORC1和mTORC2。mTORC1可响应养分有效性和生长线索，并在激活时（磷酸化），导致蛋白质合成和细胞增殖的增加。与此相反，mTORC2似乎只响应生长因子（如胰岛素），对于总体的细胞生存更为重要。
  mTOR作为一个药物治疗靶标 mTOR涉及的广度和病理条件，已经促使研究人员开发出这一重要激酶的抑制剂。事实上，现在有少数FDA批准的mTOR抑制剂，主要是雷帕霉素及其类似物，可用于治疗某些癌症、器官移植、冠状动脉再狭窄与类风湿性关节炎。然而，由于许多药物是mTORC1和mTORC2的双重抑制剂，而且由于mTORC2参与细胞生存的维持，因此，这些药物可引起不必要的副作用，往往可能危及生命。为此，科学家们正在加紧努力，进一步了解mTORC1信号的开启和控制，以开发出更新的、更特异性、毒性更低的药物，专门靶定这一途径。
  本文共同作者、SBP NCI制定癌症中心基础研究联合主任Jorge Moscat博士说：“总的来说，我们已经表明，在一个氨基酸检测级联途径（包括MEK3 / 6和p38-δ）中，MEKK3是主要的激酶，并带动p62的磷酸化，这是mTORC1响应营养物而被激活的关键一步。这些激酶中的每一种，MEK3/ 6、p38δ和MEKK3，无论是单独还是组合，都是一个潜在的靶标，可以选择性地调节mTORC1的活性，而不会抑制mTORC2，可能治疗许多人类疾病。”
  它是如何起作用的？ 研究表明，p62通过一个级联途径而被磷酸化，其中包括三个串联激酶：MEKK3、MEK3/6和p38-δ。当癌细胞感觉到它们有养分供以生长时，后者直接磷酸化pP62。反过来，p62可精心安排组件的结合，以形成mTORC1信号复合物。
  这项研究在前列腺癌标本中分析了MEKK3、p38-δ和p62，发现这些蛋白质在格里森评分高（gs7-10）的侵袭性肿瘤中表达更高，从而支持在其前列腺肿瘤发生中的相关性。
  Diaz-Meco说：“我们的研究不仅将p62磷酸化确定为启动信号，而且还阐明了相关的蛋白和激酶级联途径。重要的是，因为我们知道，可以用小分子抑制这种激酶，因此这些结果可能带来新的药物，专门靶定mTORC1激活途径，从而可能避开药物与mTORC2相互作用而引起的不必要的副作用。”
  “我们已经确定了MEKK3抑制剂，并且正在与Conrad Prebys化学基因组学中心一起开发这些化合物，同时筛选小分子文库，以寻找MEK3/6和p38δ的抑制剂。”
（转化医学网360zhyx.com）