中国医学科学院Nature子刊阐明癌症与糖尿病关联

  来自中国医学科学院的研究人员证实，TRB3通过与p62互作，阻碍自噬/蛋白酶体降解，介导了代谢因子胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）诱导的肿瘤发生与发展。这一重要的研究发现发布在8月13日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。
  论文的通讯作者是中国医学科学院的长江学者胡卓伟（Zhuo-Wei Hu）教授。其主要研究领域包括免疫生物学和免疫药理、心血管生物学和心血管药理、分子细胞生物学和分子药理、受体和信号传导通道的调节机制。
  癌症与2型糖尿病(T2D)是严重影响全球健康的两大慢性疾病。一些临床和流行病学研究发现肥胖或2型糖尿病患者许多类型的癌症风险增加（延伸阅读：Cell阐明肥胖与糖尿病、癌症的关联 ）。此外，有许多的研究表明一些用于治疗2型糖尿病的药物，根据它们对高胰岛素血症及高血糖症发挥的是增强或抑制效应，可对应增加或降低癌症的风险。事实上，癌症和2型糖尿病共享许多代谢风险因子，其中高胰岛素/IGF、高血糖、葡萄糖剥夺、缺氧和炎症因子被认为有可能是这两种疾病之间的生物学关联因素，但目前对于其潜在的机制还远未认识清楚。
  最近，胡卓伟教授研究小组发现压力和代谢传感器TRB3（pseudokinase Tribbles homolog 3）通过与信号分子SMAD3互作促进了TGF-β介导的癌症及迁移。这一研究发现与以往的研究报道TRB3表达与乳腺癌和大肠癌生存预后不良相关联的结果一致。鉴于TRB3可以感知多种代谢和应激信号，提高TRB3表达可导致胰岛素耐受。在这篇新文章中，研究人员调查了TRB3是否介导了这些代谢因子的促癌作用及相关机制。
  研究人员报告称，他们发现了从前未知的一个TRB3促癌机制：TRB3介导了自噬和蛋白酶体降解系统之间的相互对抗，是胰岛素/IGF和肿瘤发生发展之间的一个关联环节。他们发现几种人类癌症均表达高水平的TRB3及磷酸化的胰岛素受体底物-1(IRS-1)――这与患者的预后呈负相关。耗尽RB3可以抵抗胰岛素/IGF的促癌作用，抑制小鼠中肿瘤发生、生长和转移。
  进一步的机制研究揭示，TRB3与自噬受体p62互作，阻碍了p62结合LC3和泛素化底物，导致p62沉积，抑制了自噬/蛋白酶体降解。几种促肿瘤因子在癌细胞中累积支持了肿瘤代谢、增殖、侵袭和转移。阻断TRB3/p62之间的互作可生成有力的抗癌效应，对抗肿瘤生长和转移。
  新研究为将靶向TRB3/p62互作当做对抗癌症，尤其是糖尿病癌症患者的一种治疗策略提供了概念证明。
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