外周T细胞淋巴瘤疗法——何去何从？

  外周T细胞淋巴瘤（PTCLs）是一种异质性、通常为侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）组，包括10%-15%的新诊断NHL患者。最常见的亚型为非特指型外周T细胞淋巴瘤（PTCL-NOS），血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。历史上，PTCL的疗法来源于不同亚型侵袭性B细胞淋巴瘤的标准疗法。但是，当这些疗法用于治疗PTCL时，预后仍然较差，大多数亚型5年的总生存率为30%-50%。
  美国FDA批准了四种治疗PTCL的药物：普拉曲沙、罗咪酯肽、brentuximab vedotin（仅用于治疗ALCL）和belinostat。在复发/难治情况下，患者对这些单药疗法（除了brentuximab vedotin治疗ALCL）的缓解率为20%-35%。
  根据他的观点，Lunning博士概括了支持当前治疗PTCL的证据。正如他所描述的，研究表明，在一线化疗法中加入依托泊苷，并用自体干细胞移植巩固治疗可能改善这一疾病患者的预后。这些淋巴瘤的改善需求仍然很重要。在分子基础疗法的新兴时代仍然有更好治疗PTCL的希望。
  Lunning博士回顾了组蛋白去乙酰化酶抑制剂和brentuximab vedotin治疗这一疾病的疗效，还回顾了许多正在研究的新疗法的疗效，尤其是治疗复发/难治疾病的疗效。对于很多当前疗法，治疗T细胞淋巴瘤的作用机制尚不明确。但是，一些其它正在使用或正在研究的药物似乎有更多靶向活性或可理解的作用机制：克唑替尼——一种口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）和其它激酶的小分子酪氨酸激酶抑制剂；AG-221——一种异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）抑制剂。
  我们可以在Lunning博士的回顾中看到，治疗PTCL的当前疗法已经增加至复发领域，而且有效研究新药有望作为初始疗法的一部分。随着对靶向药物作用机制的理解增加，我们可能更好的针对个体亚型或肿瘤特定因素实施个体化疗法，并取得更好的长期结果。
  一些更加依赖于作用机制的疗法正在进行治疗T细胞淋巴瘤的临床试验。对于ALK阳性ALCL患者，研究者正在研究克唑替尼的应用，克唑替尼曾被批准用于治疗携带ALK基因易位的肺癌患者。因为ALK在ALCL亚型患者中持续表达，因此它是一种良好的治疗靶点。一系列复发患者对克唑替尼的缓解率为60%-100%，一项纳入11名患者的研究显示，总缓解率为91%。一些其它ALK抑制剂也在研发中，但是最初在肺癌领域进行研究。
  在柠檬酸循环中，IDH2是一种催化异柠檬酸转化为α酮戊二酸（α-KG）的酶。一些恶性肿瘤中可出现IDH2突变，包括急性髓系白血病（AML），神经胶质瘤和恶性胶质瘤，软骨肉瘤和胆管癌。最近，一项I期研究调查了口服IDH2抑制剂AG-221治疗AML和骨髓增生异常综合征患者的疗效，结果显示，45名患者的ORR为56%，其中包括完全和持久缓解。IDH2获得性功能突变发生于20%-45%的AITL患者，在PTCL-NOS患者中不常见。AG-221治疗携带IDH2突变恶性肿瘤（包括AITL的疾病特异性患者群）的早期研究正在进行。
  磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂和它们的下游靶点（比如：AKT，雷帕霉素的哺乳类靶点[mTOR]）在细胞分化、新陈代谢、存活和增殖中非常重要。Idelalisib是一种PI3Kδ抑制剂，目前被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤；很多其它PI3K抑制剂正在研发和研究中。在治疗T细胞淋巴瘤方面，PI3Kδ/γ抑制剂duvelisib（IPI-145）治疗PTCL显示ORR为53%。IPI-145作为联合疗法的一部分治疗T细胞淋巴瘤的进一步研究正在进行中。
  另一条治疗PTCL的通路的Janus激酶/信号传感器和转录活化剂（JAK/STAT）通路；这是因为JAIK3突变曾出现于NK细胞/T细胞淋巴瘤，而且JAK/STAT信号通路也在PTCL中被描述。Ruxolitinib被批准用于治疗骨髓增生异常综合征和骨髓增生性肿瘤，目前正在研究其治疗复发淋巴瘤的疗效，包括PTCL。
  正如Lunning博士早期解释的那样，我们治疗PTCL的标准疗法可能治愈患者亚组，而且至今为止的新药并未改变大多数患者的预后。纳入这些新药作为一线疗法一部分的研究正在进行中，而且有望改善缓解。但是，其中大多数研究旨在把PTCL作为一个整体进行治疗，而不是分为特定疾病亚组。我们可能需要将不同的患者分配至接受不同疗法。针对重新测序的最新研究鉴定了一些周期性突变，这些突变有望发展治疗T细胞淋巴瘤的新疗法。使用新兴分子基础疗法代表了理解这些新药治疗T细胞淋巴瘤的作用机制，反过来可以鉴定预测生物标记，和治疗患者的更佳个体化疗法。
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