诺奖得主发表老年痴呆症研究新成果

阿尔茨海默病（老年痴呆症）的一个标志是：有毒的蛋白片段（称为淀粉样β蛋白）聚集在一个人大脑的神经元之间。神经元本身制造淀粉样β蛋白，因为不明的原因，它的积累最终会导致记忆丧失、人格改变和其他症状，这种退行性疾病的患者经常遭受这些折磨。

最近，美国洛克菲勒大学的科学家们进行的一项新研究，确定了一系列自然发生的分子步骤――称为一个通路，可抑制淀粉样β蛋白的产生。这些研究结果，发表在八月十七日的《Nature Medicine》，为寻找阿尔茨海默氏症的治疗方法，指出了一条新途径。

洛克菲勒大学分子和细胞神经科学实验室主任Paul Greengard教授指出：“我们的研究集中在一个蛋白（称为WAVE1），我们发现它在淀粉样β蛋白的生产过程中，是很重要的。WAVE1的减少似乎对这种疾病有保护作用。当淀粉样β蛋白的水平上升时，另一个分子（AICD）的水平随之增加，从而降低了WAVE1表达。这起到了减少淀粉样β蛋白生产的作用。”

Paul Greengard教授是美国生物医学家，因发现了多巴胺和一些其他脑内的传送物在神经系统中的运作原理，而获得了2000年的诺贝尔生理学医学奖。他补充说：“通过靶定这一新发现通路中的步骤，我们可能开发出某种药物，减少淀粉样β蛋白，这可能是用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。”

WAVE1已知有助于构建一种由肌动蛋白组装成的细丝，肌动蛋白是细胞结构的基本构件。在目前的研究中，该研究小组――包括第一作者Ilaria Ceglia，在阿尔茨海默病小鼠和细胞模型中检测了WAVE1的水平，发现它们非常低。这项研究是与哥伦比亚大学的合作者共同完成的，他们发现，这些研究结果对于老年痴呆症人类患者的大脑，也是适用的。

为了仔细研究淀粉样β蛋白和WAVE1之间的关系，研究人员检测了转基因小鼠的大脑和记忆，这些小鼠通过遗传改造，可产生高水平的淀粉样β蛋白和不同水平的WAVE1。他们发现了一种剂量依赖性反应：具有低水平WAVE1的小鼠大脑，产生了较少的淀粉样β蛋白，而这些动物在记忆力测试中的表现更好。

接下来，研究人员想知道，WAVE1如何影响淀粉样β蛋白的生产。阿尔茨海默氏症蛋白的前体单独并不是有害的，通常不会产生脑损伤产物。然而，有时，前体蛋白的加工方式，会产生致病的淀粉样β蛋白。

该团队在细胞内称为高尔基体（充当一种运输部门）的一个小室内，发现了高水平的淀粉样前体蛋白与WAVE1。在这里，在蛋白质被发送到细胞内不同的目的地之前，是被包装的。在淀粉样前体蛋白的情况下，第一个目的地是细胞的外膜。从那里出发，它进入细胞内的隔室，在那里它被处理，用以产生淀粉样β。

由于结构性细丝的形成，对货物从高尔基体突出并离开的过程非常关键，研究人员怀疑WAVE1的作用。他们的实验表明，WAVE1和淀粉样前体蛋白之间存在一种相互作用，并证实，WAVE1可介导货物运输囊泡（包含淀粉样前体蛋白）的形成。

本文通讯作者、助理教授Yong Kim指出：“结果是一个负反馈回路。更多的淀粉样β蛋白意味着更多的AICD。我们的实验表明，AICD进入细胞核，在那里它降低了WAVE1的表达。更少的WAVE1意味着运送到膜、用以转化成淀粉样β蛋白的前体蛋白更少。在阿尔茨海默氏症中，这种负反馈似乎失去了它的保护作用，而我们下一步是要找出其中的原因。”

（转化医学网360zhyx.com）