药物预防癌症有效吗（上）

  随着肿瘤基因组测序的进展，我们越来愈多的发现肿瘤基因的异质性，这种异质性存在于单个肿瘤的不同组分中、也存在与同一瘤种的不同患者之间、甚至存在于同一患者的原发灶和转移灶之间。迄今发现能够明确造成肿瘤的基因有逾140个，并且还会有越来越多的肿瘤基因被发现。大部分晚期的肿瘤在治疗过程中都不可避免的会产生耐药性，疗效不佳。那么，很容易我们就会想到：既然我们已知一些基因与肿瘤有明确的关系，为何我们不能用药物针对这些基因进行药物分子预防呢？
  【肿瘤预防的概念】
  肿瘤分子预防（MolecularPrevention of Cancer），是指在肿瘤细胞尚未突破基底膜产生浸润性之前，使用天然或者人工合成的制剂扰乱肿瘤产生的驱动基因、关键节点及与其相关的作用机制。这其中，化学预防(Chemoprevention)是肿瘤分子预防的一种，使用的是能够阻止DNA破坏的传统药物；而肿瘤分子预防，则除了包括化学预防以外，还包括更广泛的药物，比如疫苗、治疗性干预以防癌症产生（如治疗丙肝）等。目前，FDA批准的能够成功用于治疗癌前病变、降低癌症风险的药物，已经有十余种；除了这些药物，也还有其他治疗病毒、细菌等与癌症发生相关的微生物的药物制剂。
  【肿瘤分子预防的合理性】
  以下的事实能够说明癌症预防的可行性。首先，肿瘤的发生是一个多步骤、缓慢发生的过程，这期间有长达十余年的时间让我们来干预肿瘤的形成。其次，在乳腺癌的预防中，已经有大规模的临床实验明确的证实，他莫昔芬和雷洛昔芬确实能够有效的降低患乳腺癌的风险，这给了我们用药物预防其他肿瘤一剂强心药；此外，癌症的产生确实由DNA突变引起的，但在癌发生的过程中还会牵扯到一些表观遗传学的改变（比如甲基化等），因为我们已有相关通路/信号传导的相关药物，或许也能给我们更多的选择；最后，癌基因组的测序让我们更加明确的一点是：进展期肿瘤的基因组是十分不稳定的，所以选择从治疗晚期癌症入手会比早期药物预防难度大很多。
  【分子预防试验临床需要考虑哪些问题】
  当然，和治疗晚期癌患相比，早期癌症分子预防也有其独特的挑战和特别需要考虑的地方。最主要的一点，就是风险/获益比值，因为纳入治疗的患者通常（或者说绝大部分）是健康的、没有症状的普通人，所以临床实验设计就需要考虑中长期的随访、患者如何分层，临床实验设计解答这些问题是十分主要的。
  临床实验的五个关键点是ABCDE：药物（Agents），生物靶标（Biomarkers），入组人群（Cohorts），实验设计（Design）和实验终点（Endpoints）。从药物预防的角度来说，药物（Agents）需要注意的是：药物要有充分的理由支持（理论支持、临床前研究）其进入临床试验；靶标（Biomarker）能够帮助我们更好的评估疗效，但是由于我们目前对于亚临床期肿瘤了解甚少，目前并没有十分成熟的靶标，未来这将会是一个有前景的领域；入组人群如何选择决定着一个临床研究是否会成功、进而进一步应用与哪些人群：有兴趣的朋友可以进一步了解一下第一个化学预防的临床试验——NSAIDS药物能否用于预防家族性结直肠癌。实验设计上，试验终点的设定是挑战且充满争议的，因为肿瘤的生成是一个数十年的过程，因此找到一些有意义的癌前病变的发生是一个不错的终点，像进展期肿瘤那样把生存率、癌症发生率作为终点有时候并不一定能够有效的评判药物效果。
  【癌症分子预防的现状】
  【乳腺癌】
  乳癌从病理及分子生物学分类上包括激素受体阳性（ER+）、HER2+型及三阴型乳癌（TNBC）。选择性ER调节剂（Selective ER modulators, SERMs），最著名的是他莫昔芬和雷洛昔芬，是第一批成功用于乳癌预防的药物，顾名思义，SERMs是最主要对于ER+乳癌预防效果明确。在患乳腺癌高危人群中，3期临床随机对照实验（RCT）证明，他莫昔芬能够降低高危女性30%-60%罹患浸润性乳癌的概率。但是仍然有很多女性因为顾忌副作用（如潮热、白内障概率增加、以及少见的深静脉血栓&肺栓塞、子宫内膜癌概率增加）；另外一个SERMs类第二代的药物——雷洛昔芬（Raloxifene）和他莫昔芬有着类似的效果，即降低45%-90%的减低罹患ER+乳癌的概率，副作用更少（但是仍有潮热、血管并发症），并且子宫内膜癌概率还没有增加。除了上面两个著名的药物，第三代的SERMs正在研发。一个名为PEARL的实验研究了lasofoxifene在绝经期女性中预防乳癌的效果：这个药物能够降低79%的浸润性乳癌的发生率，以及89%的ER+乳癌发生率。另外一个类似的实验针对的是Arzoxifene，能降低56%的概率。值得注意的是，这两个药物的适应症一直以来都是骨质疏松的治疗。
  一提到他莫昔芬，我们就会想到另外一类药物：芳香化酶抑制剂（AIs），因为在治疗ER+乳癌中，AIs和他莫昔芬有类似的疗效，那么AIs能不能和他莫昔芬一样用于防癌呢？第一个此类研究是NCIC-MAP3研究，对比绝经后高危患乳癌女性服用依西美坦5年和对照组相比能否降低患癌概率，结果：依西美坦能够降低65%患浸润性乳癌概率以及73%患ER+乳癌概率。另一个AI药物阿那曲唑疗效略差于依西美坦。但是目前为止，没有一个AI类药物被FDA批准用于临床乳癌预防。目前正在研究AIs能否降低DCIS（导管原位癌）患者继发浸润性乳癌或DCIS的概率，详情可以追踪NSABP B-35研究及IBIS-II研究的结果。
  除了ER+乳癌，另外的乳癌类型——HER2类乳癌和TNBC都进行了相关的预防研究。第一个Her2乳癌预防研究报道，Her2+导管原位癌的患者，在术前使用一次赫赛汀能否降低后续患癌风险；此外还有类似的用赫赛汀进行的预防性试验。这些研究的结果在未来几年会公布。在TNBC的预防研究中，被研究的药物有：COX-2抑制剂塞来昔布，类维A（retinoid），他汀类药物、二甲双胍等预防TNBC的作用，但是塞来昔布和类维A药物都因副反应较大未进一步研究，二甲双胍片目前正在进行3期临床研究（NCT01101438）。但是截止目前，并没有一个有效的药物能够预防TNBC。
  【宫颈癌】
  自从宫颈膜片被用于宫颈癌的预防以来，宫颈癌的发病率、死亡率都在持续下降通道中。而宫颈癌疫苗的成功应用，则被认为是第一个能够预防肿瘤的疫苗。HPV-16/18/2是9个高危HPV亚型当中的3个，都有致癌性。在感染HPV前进行HPV疫苗输注，能够显著降低宫颈癌及宫颈癌前病变CIN、以及阴道阴唇癌。Future-II实验纳入了1200名16-26岁女性，研究多价HVP疫苗（HPV6/11/16/18）Gardasil（佳达修）在16-26岁女性中预防HPV16、18相关宫颈病变的作用，这个临床实验在早期就被终止了，因为疫苗在实验组中能够显著降低HPV相关的高级别CIN病变发病率；此外，如果在给疫苗前就感染了Gardasil靶向的四种病毒之一的女性，也能通过疫苗获得对其余病毒感染的免疫力。HPV疫苗的副作用包括：注射点不适、疲乏、头痛等，但没有死亡病例报道。所以FDA批准了Gardasil用于宫颈癌预防。此外，Gardasil也可以预防男性的生殖器HPV感染的癌前病变、生殖器疣等，但是，在大规模人群中应用性价比不高。在2014年，FDA又批准了Gardasil的升级版——HPV9价疫苗Gardasil 9，在原有的4价基础上，加入了HPV31、HPV33、HPV45、HPV52及HPV58）。在纳入12000个男孩和女孩的RCT研究中，Gardasil 9 能够预防97%的HPV感染相关疾病。
  【食道癌】
  食道癌最常见的两种病理亚型包括：食管鳞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC）和食管腺癌（EsophagealAdenocarcinoma, EAC）。ESCC在发展中国家多见，EAC则在发达国家多见。食管癌的二级预防是指内镜下筛查、早期清除高危病变，暂且不表。这次我们只关注药物一级预防。
  食道鳞癌：食管鳞癌的食物微量元素补充的临床研究早在20多年前在我国的林县进行，这是一个食管鳞癌高发地区，给这个地区的30000余名入组人群添加不同的维生素矿物质组合，早年的随访并未见到让人惊喜的结果，但是在15年后的随访中，在一个含硒、β胡萝卜素、维生素E的组合的组合中，在55岁以下的年轻人群，显著的降低了17%的食道鳞癌的死亡率，但是，在55岁以上的人群中，则增加了死亡率。这说明，补充微量元素矿物质有可能会降低患食管鳞癌的概率，但是由于人群的异质性大，目前并没有明确的结论和推荐。
  食道腺癌：关于食管腺癌预防的研究较少。目前仅有一个2B期的随机对照研究食管腺癌的预防，没有合适的动物模型是一个研究限制因素。Barrett化生食管是一个腺癌的高危因素，一个叫做AspECT的临床大型研究针对质子泵抑制剂（PPI）对于Barrett化生的预防作用，结果尚未公布。
  本期我们初步了解了肿瘤分子预防的机理，以及乳腺癌、宫颈癌以及食道癌的预防。下期我们将会继续介绍结肠癌，膀胱癌，皮肤癌，头颈部肿瘤，肺癌和前列腺癌的分子预防现状。
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