《巴伦周刊》：癌症新疗法患者福音药企摇钱树

图为最新期《巴伦周刊》杂志封面

导读：《巴伦周刊》最新一期封面文章称，百时美施贵宝、默克、罗氏集团等公司在前景光明的肿瘤免疫学新领域取得了长足进展，多款相关药物已上市或等待审批，人类似乎最终将战胜癌症；与此同时这一广阔市场将大大提振药企股价。

四年前，鲍勃-卡尔森(Bob Carlson)得知自己患有肺癌，可能活不过两年。他经历了“女巫魔法药水”般的化疗，然而每一次化疗最终均告失败，化疗过程令这位72岁的退休员工觉得生不如死。后来耶鲁大学附属斯麦咯肿瘤医院(Smilow Cancer Hospital)对他进行罗氏集团康涅狄格分公司一款抗癌药物的早期临床试验。这是一种帮助患者免疫系统发现、抗击癌细胞的新型药物。经过罗氏新药治疗，凯尔森的肿瘤缩小了，而且没有化疗的毒副作用。卡尔森用药至今已有两年，肿瘤持续缩小。

对于卡尔森的死而复生，谁也不如他本人吃惊：“我都一一作了告别，然而两年后我却活过来了。”虽然尚未获得有关部门批准，但肺癌、黑色素癌之类具有化疗抗药性患者的持续复苏使人们对卡尔森接受的罗氏集团药品这类所谓免疫肿瘤学组合疗法寄予厚望。斯麦咯肿瘤医院主任罗伊-赫布斯特(Roy Herbst)回忆道：“这个人入院时几乎别无选择。现在他每次来都要给我看他的新照片。”

像卡尔森这样治疗取得成功的患者四居其一，赫布斯特说他的目标是让其他三位患者也成功。肿瘤免疫学组合疗法(I-O)源自对癌细胞防御机制的了解，以避免我们免疫系统通常的“搜索并破坏”作用。通过破坏肿瘤的防御，I-O药物便可使免疫机制发挥清除癌细胞的职责。

自从2011年百时美施贵宝推出首款黑色素瘤I-O药物Yervoy以来，它的市场份额已经翻倍，默沙东、罗氏、阿斯利康、辉瑞等公司对多种癌症的广泛组合疗法进行大笔投资。谁都有机会分一杯羹。塞尔基因、再生元制药、因赛特等十几家生物科技公司也唯恐落后。I-O产品最终可达到每年几百亿美元的市场，而制药公司已经饱受因之前火爆药品专利到期之苦。

百时美施贵宝黑色素瘤I-O药物Yervoy 和更有效的肺癌I-O药物分别于2014年12月和2015年3月获得美国食品药品管理局批准，前不久投资者对该公司在I-O领域的领导地位给予溢价估值。加上正在进行的二十几种抗癌药物研究，到2020年该公司销售额中I-O药物可占1/3。I-O药物可推动该公司股价上涨，涨幅可达20%或更多。

不过，受欢迎程度较小的默沙东和罗氏公司股票也许是更好的选择，它们的涨幅可超过20%――外加分别为3.2%和3.2%的股息率。一年来默沙东一直在美国推广其晚期黑色素癌I-O药物Keytruda，在欧洲则刚刚获得批准。该公司抗肺癌药物今年10月应可获得美国批准，目前正在进行30多种肿瘤的100多项临床试验。

罗氏集团对卡尔森所用药物atezolizumab也在进行大规模试验，其中包括针对肺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌等癌症至关重要的11项第三期临床试验。这家瑞士公司正在进行临床试验的还有其他六种I-O药物，正在进行实验室研究的有十几种。阿斯利康和辉瑞落后于前述三家公司，但也都在增加可提振股价的I-O药品投入。不过这两家公司正在进行整顿，对I-O药物指望较小。投资者对该领域生物科技公司的估值十分大方，比如因赛特的预期市盈率高达20倍。

虽然I-O药物的成功为药企带来了广阔的市场空间，但美国的医药费也将因此每年增加300亿美元，而且这还只够治疗25%可得益于现有药物的肺癌和黑色素瘤患者。随着新药和组合疗法为更大一部分病人产生疗效，这些一年10万美元的药物或将引起人们思索财政问题。不过这是一个令人欣喜的问题。百时美施贵宝I-O实验室资深研究人员隆伯格(Nils Lonberg)认为，这些抗癌突破能让数百万人维持健康和工作能力。“成功治疗带来的工作能力将超过这些药品的代价，”隆伯格满怀希望。

医生们长期怀疑我们的免疫系统具有控制癌症的作用。100年前，纽约外科医生科莱(William Coley)注意到，一些癌症病人在克服严重感染后肿瘤缩小了。然而只是在最近几十年研究人员才具备相应工具，了解到癌成为一种疾病，部分是因为突变的癌细胞与我们免疫机制的交互方式。我们体内的细胞总是会出差错，我们的身体通常也能很好的识别出有毛病的细胞并像消灭病毒和细菌一样将其消灭。

不过当这些细胞中的一个或多个突变正好能够保护细胞不受免疫系统攻击时，癌就成为了一个问题。恶性肿瘤是一种有害进化选择的结果，在此过程中突变最复杂的癌细胞存活下来。“癌症是一种高度进化的疾病，”负责罗氏集团癌症免疫疗法开发的肿瘤学家陈丹(音)说。“癌症难于治疗也就是这个原因”。

几年前，陈丹和他在基因泰克的研究同事绘制了一张免疫系统如何应答癌细胞的重要示意图。肿瘤中的癌细胞片段被担任警戒之职的细胞拾取，然后转移到淋巴结，向被称为T淋巴细胞的白细胞呈现这些癌细胞抗原片段。T细胞激活、增生，再通过血管转移回到肿瘤。在抗体分子的帮助下T细胞认出癌细胞。激活的T细胞利用细胞粉碎化学武器攻击癌细胞，产生新的抗原片段。如是循环往复。

免疫过程的每一步都受到能够打开或关闭免疫细胞活动的一套平衡信号控制。这些天然岗哨发挥着专攻敌对目标、限制对无辜健康细胞损伤的作用。免疫系统甚至还有专司调节T细胞进攻、不让它们破坏免疫系统所在的细胞。机制上调节信号通过T细胞表面的受体分子起作用。刺激受体像油门，抑制受体像刹车，各有其独特的”插头”，只有形状正确的“钥匙”――受体配合基才能打开。

在著名免疫学家吉姆-埃里森(Jim Allison)的领导下，研究人员成功识别可怕的皮肤癌黑色素瘤免疫抑制轨迹，当今所谓的I-O疗法于是腾飞。利用注入一种特质的单株抗体，研究人员封锁了通常压制T细胞活动的一个受体。通过放开这个刹车，他们有效地提高了T细胞针对癌细胞的活动能力。这些抗体药物的其中一款成为百时美公司的Yervoy药物，接受Yervoy治疗的黑色素癌患者20%至少可存活3年，有人甚至超过10年。

包括Opdivo和Keytruda在内的更新类别的药物阻止癌细胞按下T细胞上名为PD-1受体的强大开关。事实证明，这类药物对付更广泛的癌症比药物更有效、副作用更小。默沙东临床开发负责人罗伊-贝恩斯说(Roy Baynes)，PD-1抗体可以说是当前黑色素瘤的主流疗法。

肿瘤患者往往对化疗、甚至罗氏靶向治疗之类的现代疗法也产生抗药性，效果持久的I-O疗法则与之形成鲜明对比。当靶向疗法阻止癌细胞的一种活动时，癌细胞又战胜该药品的新突变产生适应。于是科学家又得从头再来，寻找新的靶向药物。

I-O药物不针对癌细胞中预先选好的目标，而是解放免疫系统，使之适应抗击癌细胞转变的战斗。隆伯格说，利用I-O药物，我们让都适应性免疫系统和适应性癌症细胞公平决战。

虽然I-O药物的药理很不错，但首批I-O药物只能帮助一小部分患者。于是制药公司纷纷开发组合疗法，与其它十几种疗法一起治疗癌症免疫周期中的一个或多个阶段。比如通过先对肿瘤进行化疗、放疗或靶向治疗，医生们便可松脱更多的癌细胞抗原供T细胞攻击。早期临床研究也在寻求结合“放松刹车”和针对刺激受体实验药物的“踩油门”协同疗法。阿斯利康、辉瑞、百时美都在进行这方面的各种组合试验。

今年I-O药物领域消息不断，势将形成一股大潮。I-O研究在今年6月的美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上独领风骚。在下个月初将举行的世界肺癌大会上，罗氏将报告PD-1药物atezolizumab的进展，百时美将给出Yervoy-Opdivo联合疗法的数据。下个月末举行的欧洲癌症大会上，罗氏将披露其药物联合化疗使用的患者存活率数据。

如果I-O药物真的具有广泛、持久的效果，那么它们的销售前途将空前广阔。百时美对Opdivo的要价在美国是一年15万美元，在欧洲一年10万美元。如今全世界接受转移癌证治疗的患者高达数百万。

柯文公司分析师斯卡拉(Steve Scala)在今年4月的研报中估计，到2020年全世界约有280万使用PD-1药物的潜在患者，其中一半是肺癌患者，另有一部分是黑色素瘤患者。即使采用极其谨慎的市场渗透率估计――美国肺癌患者12%使用，国外3%使用――斯卡拉预计2020年PD-1的销售规模可超120亿美元。如果I-O药物与其他疗法进行新的联合使用扩大受益患者比例，销量将更为惊人。

作为I-O领域的先驱，百时美抓住这些销售机会有着最有力的优势，Yervoy和Opdivo两款药物患者存活率数据引人注目，在联合药物增强应答率方面先行一步。百时美抗癌药物开发总监乔丹卢(Michael Giordano)表示，公司已决心大力投资临床试验以维持领先优势。在去年百时美159亿美元的销售额中，抗癌药物占了22%，另有28%来自艾滋病、关节炎等抗病毒药物。心理疾病畅销药物Abilify（此处有误，Abilify为精神病治疗药物）今年专利到期，2018年则艾滋病药物专利到期，因此百时美对I-O药物的成功寄予厚望。

目前为止一切顺利。自今年3月获得美国政府审批以来，Opdivo迅速占领了一类对化疗具有抗药性的肺癌患者市场。该药对类型普遍得多的肺癌患者三期临床试验今年早些时候结束，因为使用该药的患者疗效比化疗患者疗效好得多。一家肿瘤中心协会建议医生使用对类型更普遍的癌症患者使用该药――尽管百时美尚未获得FDA针对那种类型患者的审批。

摩根大通分析师肖特(Chris Schott)在最近的一篇研报中指出，2016年百时美公司预期每股收益2.25美元，相应的预期市盈率将近30倍。这与其他美国大型制药公司相比溢价50%，而制药公司市盈率已经高出标普500指数。尽管如此，肖特认为抗癌药物可推动百时美实现今后五年将近20%的盈利年增幅。随着投资者接受自己的观点，肖特认为百时美股价可从目前的60美元左右升至75美元。

默沙东对Keytruda药物的开发甚至更加不遗余力，共有1.6万多患者登记参加100多项临床试验。该公司年营收400亿美元，70亿美元的研发预算比百思美贵高60%。默沙东研发总监佩尔穆特(Roger Perlmutter)称，公司的开发计划规模全球最大，联合其它制药公司进行了40多种不同的疗法组合。今年10月FDA将对Keytruda用于规模最大的肺癌市场进行审批。

不过默沙东已经不受投资者青睐，他们担心该公司的营收已见顶。该公司的关节炎药物Remicade在欧洲即将遭遇生物仿制药的竞争。随着降血脂药物Zetia专利保护到期，今后几年默沙东心脑血管药物市场将遇到困难。

瑞银古德曼(Marc Goodman)之类的分析师仍然看好默沙东，认为新疫苗和前途光明的肝炎、糖尿病、老年痴呆症药物可推动公司销售额增长，销售额可从今年的6.5亿美元左右增至2020年的至少45亿美元。古德曼预计默沙东2016年每股收益3.85美元，相应的预期市盈率不到15倍。近年来默沙东年营收额在400亿美元左右徘徊，古德曼预计到2020年可突破500亿美元，公司股价可至少上涨20%。

罗氏I-O药品上市时间将晚于竞争对手。不过利用结合化疗和I-O药物atezolizumab治疗肺癌的疗法，罗氏可后来居上超过百事美和默沙东。在6月的ASCO会议上，罗氏展示了令人惊异的应答率成果，在转移肺癌患者的小规模研究中联合疗法的应答率超过60%。

令人感兴趣的是，罗氏对其联合疗法作为肺癌患者的一线疗法进行了试验，而不是先等化疗失败后再使用。一线疗法的市场比二线疗法广阔得多，后者只在前者失败后才开始使用。利用化疗和市场领先的适宜患者确定诊断技术，罗氏的联合疗法可成为预算有限的欧洲卫生健康系统的经济选择。在下个月的癌症研究会议上，医生们将看到罗氏肺癌联合疗法最初的积极响应态势是否继续。

与此同时，罗氏正在紧锣密鼓的准备膀胱癌药物atezolizumab美国审批――膀胱癌这种疾病目前治疗选择余地很小，因而是一个大市场。在罗氏与其它两种药物进行的药品三联临床试验中，肾癌的应答情况也不错。

罗氏超过一半的营收来自于抗癌产品。法兴银行分析师史密斯(Justin Smith)认为，I-O类别产品的销售潜力最大。罗氏在苏黎世股市中的股价为260瑞士法郎左右，预期市盈率为16倍。史密斯预计该公司股价可增长25%至330瑞士法郎。

争夺肺癌一线疗法这一巨大市场的还有阿斯利康，该公司正在进行三项研究――PD-1单独疗法、PD-1联合化疗和PD-1与另一种I-O药物联合治疗。接受阿斯利康名为MED4736的PD-1药物治疗的患者有8300多人，研究针对六种不同的癌症。阿斯利康还与雅培合作，对雅培重磅药物Imbruvica与自己产品的联合使用进行试验。

辉瑞也不甘落后，正大张旗鼓地开展PD-1抑制剂avelumab研究。早期试验中该药的表现堪比竞争对手。辉瑞肿瘤研究员博肖夫(Chris Boshoff)表示，公司对该药与其它两款药物刺激免疫系统通道的免疫疗法寄予厚望。作为全部三种药物蓄势待发的唯一公司，辉瑞不久将开始对众多实体肿瘤进行三联治疗试验。

所以市场开始显得拥挤起来，不过同时我们似乎也有希望最终战胜癌症。不用说，两种结果都是患者的福音。罗氏研究人员陈丹说，我从未见过这幅景象，这是肿瘤学历史上一个特别时代的开始。

（转化医学网360zhyx.com）