许杰：探寻消化道肿瘤标记物

  第15届“银蛇奖”二等奖获得者许杰，在胃肠道肿瘤研究领域里是一颗耀眼的新星。中国是大肠癌高发国家，发病率呈逐年上升趋势。晚期大肠癌的死亡率高，侥幸可以施行手术治疗的患者因术后直面造瘘痛苦而承受另一种不幸。如何改变肠癌患者的命运，是许杰心中分量十足的艰石。
  虽然多年以来的研究已经在肿瘤发生机制的研究上建立了不少的模型和理论，但相应的靶向疗法并没有取得预期的效果，实际上这是由于肿瘤信号转导的多层面性导致的。许杰针对经典理论未能解释的现象开展了深入的研究，识别出了重要的癌变新机制，并发现了潜在的生物标记物和治疗靶标，对改善胃癌和大肠癌等重大疾病的诊断、治疗和预后方法具有重要的潜在作用。他的研究成果也先后在多本国际顶级学术期刊上发表，引起了国际学界的高度关注。
  许杰说，“我在上海第十人民医院任外科住院医师时曾收治了大量的消化道肿瘤患者，对他们的痛苦和绝望感同身受，医生治病很辛苦，只能一个一个病人治疗。而如果治病方法提高，所有病人都会受益。因此，我立志于对肿瘤发生机制进行基础研究，希望能找到靶向治疗的方法。”
  发现肿瘤特殊现象
  在所有发生肿瘤的相关基因中，突变率最高的基因是p53，但目前仍然缺少针对性的干预方法，在机制研究和临床转化方面存在差距。学者们认为：突变的发生很可能使p53由一个抑制肿瘤的“天使”，转变为促进癌症发生的“恶魔”；而促使这种转变的内在机制仍未阐明，为靶向干预带来很大困难。许杰在国外留学工作期间发现：蛋白质凝集，这个曾发现于阿尔茨海默病的一种特殊现象，也发生于突变体p53蛋白质，从而导致p63、p73等其他抑癌因子的失活，并促进癌症发生。这提示，癌症发生从某种意义上讲也是一种“蛋白质构象疾病”，而抑制蛋白质凝集的方法也可能被用于肿瘤的治疗。
  在2006年9月，许杰以优异成绩被比利时布鲁塞尔自由大学录取为博士研究生，在蛋白质功能调控实验室进行学习。在此期间，他深入探讨了基因突变对消化道肿瘤发生的影响机制，在癌相关蛋白的功能方面逐渐形成了研究的特色方向。他曾与比利时“维萨里”肿瘤研究所、英国剑桥大学fersht实验室、德国embl等高水平研究机构进行合作，完成了蛋白质构象影响肿瘤发生方向的博士学位论文，并最终以“最高荣誉（highestdistinction）”获得了博士学位。
  其后一年多的博士后研究期间，许杰获得了欧盟“伊拉斯莫”优秀博士后奖学金的支持。他深入地学习了国际上最前沿的系统生物学研究技术，并改进了蛋白质复合物分子量的测定方法，进一步阐明了p53突变对消化道肿瘤的影响机制。这个重要的研究进展作为封面文章发表在著名的国际期刊《自然化学生物学》，并被媒体争相报道，被视作肿瘤也是“蛋白质构象疾病”的重要佐证。
  在比利时留学的五年时间里，许杰无疑是实验室最勤奋的一个，每天从早到晚泡在实验室里，周末也很少休息。当其他同学在欧洲游览美丽风光的时候，他仍在实验室饶有兴致地做着实验。了解到国内相关领域正处于发展的关键阶段，尽管导师一再挽留，但许杰仍然毫不迟疑地回到祖国。
  找到肿瘤标记物
  2012年初归国后，许杰加入了房静远教授领导的卫生部内科消化重点实验室——上海交通大学医学院附属仁济医院消化疾病研究所，继续进行消化道肿瘤方面的研究。在这里，他深深感受到消化所萧树东和房静远等多位资深医学专家的严谨治学精神，反思了自己在过去研究中偏重机制探讨的惯性，树立了以临床应用为核心、以蛋白功能调控为特色的发展方向，从此开始了更具成果的科研创新征程。
  中国是胃癌的高发国家，而因胃癌死亡的人数也是世界上最多的。目前该病的发生机制尚未完全阐明，临床中也缺少准确而特异性的分子标记物。许杰和房静远教授开展合作研究，首次揭示了oct1-synbindin-erk信号转导轴对胃癌发生的关键驱动作用，并证明oct1是一种颇具潜力的肿瘤标记物。该成果作为共同通讯作者发表在肿瘤学研究权威期刊《jnci》以及胃肠疾病研究顶级期刊《gut》。
  此外他们还发现并且命名了一种新的癌相关基因“gaplinc”，阐明了突变体p53通过gaplinc非编码rna影响胃癌恶性度的新机制。该论文发表在《癌症研究》杂志后，受到《自然遗传学》编辑布鲁克（brookelafalame）的“研究亮点”评述，认为该研究阐明了胃癌发生的重要机制。这些研究获得了国际同行的高度关注，因此许杰在国际著名期刊《癌基因》连续发表了两篇综述，系统地阐述了胃癌和肠癌中基因拷贝数变化带来的启示和临床应用价值。
  不仅是胃癌，中国的大肠癌发病率也在逐年上升，而上海所处的长江三角洲地区是中国大肠癌发病率最高的地区。针对大肠癌的发病机制，许杰率先发现了arhgap30在其中的重要作用。通过基因表达和功能研究，许杰和房静远教授带领的科研小组揭示了arhgap30对p53乙酰化和功能的促进作用，并且发现arhgap30在大肠癌发生早期即发生明显的下调，并且其表达量可以作为肿瘤标记物，预示患者生存期的缩短。同时，还进行了大量的分子生物学、细胞生物学研究，证实了arhgap30对于大肠癌细胞凋亡和增值的重要影响。该研究的结果在《自然通讯》期刊发表，被国际同行引用并获肯定性评述。
  因为在消化道肿瘤发生机制研究中的突出成绩，许杰荣获上海市自然科技进步一等奖（第三完成人）以及教育部科学技术进步一等奖（排名第五），并且作为骨干成员参与房静远教授领衔的国家自然科学基金创新研究群体项目，入选了中组部青年拔尖人才、国家自然科学基金优青、上海市浦江学者、东方学者特聘教授等人才计划。许杰目前担任上海市医学会消化系病分会-生物样本库与转化医学学组副组长、国际肿瘤学研究期刊《bmc》、《癌症》杂志的副编辑、国家自然科学基金面上项目评审人、《自然通讯》，《致癌基因》等重要期刊的审稿人。
  普及肠癌早期诊断
  在学科带头人房静远教授的指导下，许杰团队对于消化道肿瘤标记物的研究，将为肠道肿瘤早诊指标的发现提供基础。“我们正在尽快把研究成果转化到临床。现在的肠道肿瘤的筛查主要是依靠粪便隐血试验等，准确率不高。而肠镜检查成本高，也会给患者带来不适。我们希望在粪便样本中找到更准确的标记物，这样非常方便，适合疾病的筛查，将对大肠癌早期诊断的普及有很大帮助。”
  对于回国后取得的研究成果，许杰深感学术团队和平台的重要性，他说，“我们的研究过程中既有仁济医院消化学科平台的强大支撑，也有学科带头人房静远教授的谆谆教诲以及团队核心成员陈萦晅教授的鼎力支持，还有王颖超博士和王吉林、孔炫、胡靥、钱缙等医生的辛勤工作和付出。这是个团结友爱的集体，为艰难的科学研究过程带来了不竭的动力和激情。”
  谈起自己的团队，许杰感慨道，“在国外期间虽然基础研究的条件优越，但是自己的科研与临床结合得不够好；回国后我的发展更快，得益于团队的协作。尤其是房静远教授，凭借多年临床工作与研究历练出的一种经验和直觉，帮你判断研究的前景，帮你构思课题的顶层设计，教你怎么指导研究生，给你提供研究的基础条件，给你提供一个坚强的后盾。”
  回国三年，许杰已经在消化道肿瘤研究领域崭露头角，这个斯文的年轻人身上有着研究人员的所有特质——冷静、理性、智慧。他认为，“一个优秀的研究人员应该具有国际视野，对问题的判断能力，以及切合实际的想象力。要掌握最新的实验方法，具有实事求是的探索精神，还要耐得住寂寞。而科学研究本身是一种纯粹的对科学的好奇心，心甘情愿为其付出很多努力。对我来说，最大的期许就是发现过去曾被忽视的癌变机制以及相应的肿瘤标记物，让人们能早期发现癌症，使癌症治疗更容易，从而挽救更多的患者。诊治方法的改进可能使每一个患者受益，因此研究过程中的点滴进步都充满了希望和意义。”