专访燃石医学CTO揣少坤：二代测序助力肿瘤精准医学

  转化医学网：您之前是诺华中国研发团队的骨干，是什么原因促使您加入燃石呢？
  揣少坤：有两方面原因：我在诺华做生物信息学，做NGS已经很久了，从2012年开始，我逐渐意识到这项技术进行成熟临床转化的时间节点已经来临。传统的医疗病理检测方法遇到了很多的瓶颈，要想让患者能够得到更优质的治疗，更多的生存获益，必须要寻找到新的病理检测方法；而尽管NGS作为一项以指数速度推进生物学前沿研究的技术已经存在多年，但只是在最近几年，这项技术从成本、通量、数据质量、知识储备等多方面衡量，刚刚到达了一个可以向大规模成熟临床应用方向进行转化的节点。这是一个历史的机遇，在这个时间节点将NGS技术推向临床市场是非常合适的。
  我本人从事组学数据与生物标志物的研究以及肿瘤药物研发已经有13年的时间，个人对肿瘤临床转化方面的研究非常感兴趣，希望致力于将现代先进的医学成果应用于患者的实际诊疗中。目前，国内也有很多公司在利用NGS进行疾病相关的检测，如产前无创筛查、易感基因的筛查等。相对于这些项目，肿瘤分子检测的技术门槛会更高，难度更大，尤其是对于数据分析方法的提升空间很大，我对于这种挑战性感到激动。
  在诺华做研发和投身创业团队是完全不一样的人生体验，这之中有两重的意识转变：一是从成熟团队转入创业团队，一是从做研发转向做产品。做药是一件非常有成就感的事情，但是同时药物的研发周期很长，从一期临床试验到最终药物上市往往需要十年左右的时间。在诺华做研发期间，就像身在一条河流的最上游，汇聚涓涓滴水成为一条小溪。而进入燃石后，就像站在河流的入海口，你的每一分努力都可以在短的时间内转化为真正用于临床令病人获益的产品。二者都很令人激动。
  转化医学网：今年在国家政策的助力下，NGS在肿瘤领域的市场快速升温，您怎么看国内外NGS在这个领域的发展和现状？曾经有人拿Foundation Medicine和燃石医学对比，你对两个公司的模式怎么看？
  揣少坤：国内有接近200家公司在做二代测序，一半以上都与肿瘤有关，主要是靶向用药检测、还有肿瘤易感基因检测。虽然说目前国内市场上这个领域的参与者很多，但是我们有自己的思路和价值判断。我们判断是否要去研发一个新的转化医学类产品遵循且只遵循两个标准：1、科学上是否成立；每一个产品设计之初，我们会反复就其科学性与临床可操作性进行推敲和拷问。只有在科学上已经拥有严谨和权威证据的技术我们才会启动它的临床转化研发。2、是否确实能令病人获益。一个应用于临床的产品，其最终价值考量来源于是否能给病人带来益处。我从诺华学到的最核心的一个科研价值观就是要专注于”unmet medical need“。我们在燃石的研发思路也秉承了这一价值观。我们以有效帮助病人和临床解决问题为初衷，专注于进行有后续临床干预策略的产品设计。
  Foundation Medicine是全球领先的分子检测公司，我们非常认同它们的产品科学性与企业价值观。但是他的商业模式目前对于中国不是非常适合，他们的Panel大而全，与临床结合存在一定难度，而且检测费用比较高，对于国内的支付体制与病人经济承受能力对接起来有困难。正是因为如此，我们结合中国病人的实际需求，设计了涵盖不同应用方向的大、中、小各种类型的panel，希望以更灵活的方式来满足中国病人与医生的需求。
  我非常认可国外的CLIA lab认证系统与LDT监管模式，希望我国的政策能在这方面有所突破。虽然CLIA系统在现阶段独立于国内的监管系统，但是我们认为它所体现的实验室管理标准与理念非常值得借鉴。也因此，燃石医学在广州已经在建立自己的CLIA实验室，目前，我们也在申报CLIA与CAP的认证过程中。
  转化医学网：您刚刚提到肿瘤领域的细分应用，你觉得哪个应用的市场潜力最大？现在做转化平台，技术和市场上是否都成熟了？
  揣少坤：这个问题问得很好，其实在不同肿瘤的细分领域，适用的检测技术乃至每一个病人的情况都是不一样的。燃石最成熟的起步点是靶向用药指导，在这方面我们已经积累了很多例病人样本，积累了丰富的一手经验，在技术上的成熟度以及产品验证的完整性上已经完全到达进行临床转化的需求。但我们当然不会停留在这一点。以非小细胞肺癌为例，我们的产品研发线正在快速向多个方向延伸，包括采用ctDNA检测进行靶向药物疗效预测、预后监测、以及作为液体活检对没有穿刺条件或意愿的病人进行血液无创检测提供靶向用药指导参考等等。目前这些手段在技术上已趋于成熟，但是研发与市场教育的空间还很大，需要做的工作还很多。我们在这些领域目前有非常有意义的临床科研项目在推进中。
  对于现在非常热门的ctDNA检测我也想多说两句，从技术的角度，ctDNA已经可以作为晚期病人中组织分子检测的有力补充，以及部分地应用于复发监控与耐药机制的研究。然而，对于早期癌症病人的筛查，目前国际公认，不论是ctDNA还是CTC所能达到的灵敏度都远远不足以支撑早期筛查的需求。因此作为健康人群中癌症早筛的手段这个技术还不成熟，目前引入市场的话会是不负责任的行为。
  转化医学网：本次你们与Illumina公司合作开发肿瘤分子临床诊断平台是基于怎样的考虑呢？
  揣少坤：这是我们和Illumina的双向选择。首先，我们非常认可Illumina公司在测序领域的全球绝对领先地位。同时，他们也非常认可燃石作为国内卓越的临床转化技术团队。在开发应用于中国病人的临床转化测序产品上，我们双方志同道合。目前，我们一直致力于加快中国NGS技术在临床的转化，从而推动二代测序技术在中国临床应用上的发展，渴望为中国病人提供更加优质的检测服务。目前国内NGS应用于临床转化最大的瓶颈是没有专业的数据分析团队，而我们的团队核心竞争力之一就是拥有业界丰富的基因组学数据分析与临床数据结合的独特经验。虽然选择Illumina平台意味着后期会面临数据分析的挑战，但是我们有这个能力可以将Illumina这个平台提供的高质量测序数据与燃石医学在临床领域相关的数据解读进行高度定制化的结合。
  转化医学网：您现在领导燃石的产品开发，您觉得在国内做转化研发的难点是什么？
  揣少坤：不管国内国外，做产品和做研发是完全不一样的。做研发主要是讲故事，想解拼图一样从看到的数据还原一个科学上有意思的故事。但是做产品讲究的是把细节做到极致，要把9分的产品做10分，而不是把一个故事从无到有的讲出来。我们给自己的定位是做“严肃医学”，我们做产品的时候发现可以提升的空间非常多，我们团队都有完美主义情节，我们花了很多的时间把一个9分的产品做到10分，不管从产品的稳定型、特异性、敏感性我们都希望能够做到我们的极致。正是因为我们的这种精神，使得我们可以自信地说我们的产品，不论是应用于组织或血液的检测产品都是国内领先的，并且不输给国际同类领先产品。 在保证检测敏感性、特异性、重复性等质量参数与国际领先水平一致的前提下，我们在流程运转速度与产品灵活性上都进行了更进一步的优化，更为贴近国内医生与病人的需求。
  转化医学网：目前ctDNA的研究非常热，并且有观点认为液体活检可能会替代组织活检，您怎么看？
  揣少坤：现阶段液体活检和组织活检是互相补充的关系。在能够方便取到组织样本的情况下，组织的准确性和特异性还是优于液体活检的。但是在不能取到组织活检样本的情况下，液体活检已经可以作为组织活检的一个很好的补充。在未来，我相信液体活检将在很多组织活检无法涵盖的维度为医生提供更多的与病程动态演变相关的信息。
  在现阶段，液体活检是否替代组织活检也是一个复杂的概念，与病人的分期、癌种、测序深度、panel设计等等都密切相关。举一个简单的例子，目前我们采取10000×甚至20000×的靶向测序深度，这也是国际上所有做ctDNA检测的公司所公认的一个必须的测序深度。只有达到这种测序深度，数据的重复性和可靠性才能和组织活检达到同一数量级。而当液体活检测序深度只有1000×-2000×的时候，检测的假阴性率会大大提高，敏感性是远远达不到组织活检的水平的。
  转化医学网：燃石医学也刚刚获得1.5亿元人民币的A+轮融资，对于燃石的未来有什么愿景？
  揣少坤：从技术和产品来讲我们不会仅仅局限于靶向用药指导，会以此为基石向多个领域扩展，包括肿瘤异质性的研究；肿瘤早期诊断和预后预测；通过精准的分子分型，给医生提供的精准的临床方案；通过液体活检对病人提供动态监测的工具。未来也不会仅仅停留在DNA技术上，还会向表观遗传学拓展；甚至不会仅仅停留在测序上，会结合所有的组学手段。技术平台永远不应该作为一个转化医学公司的限制所在。只要符合1）严谨科学性与2）临床病人可获益这两个条件的产品都会在我们临床转化研发的范畴中。我们立志于成为中国肿瘤转化医学界的领军企业。

备注：

揣少坤 博士  燃石医学共同创始人兼CTO
原Sloan早期临床试验的设计与数据统计师
原诺华中国生物信息学平台以及转化医学平台的负责人
曾担任依维莫司两项大型三期临床试验的首席统计分析师