葛均波：2014-2015心血管病大事记

过去这一年来，心血管病领域发生了一些重大事件，这其中既有希望，也有失望，一些还存在着争议，一些则达到了共识。9月11日，在中华医学会第17次全国心血管大会暨第9届东方心脏病学会议（CSC&OCC 2015）上，大会执行主席葛均波院士回顾了2014至2015年心血管病领域的一些大事件，为我们做了系统梳理。

一、降脂治疗新理念及新型降脂药物

我们知道，降胆固醇治疗包括他汀类和非他汀类药物。在IMPROVE-IT研究公布之前，一直存在着争议，例如，非他汀类药物是否完全无用？非他汀类药物是否能降低心血管事件风险？低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是否越低越好？

IMPROVE-IT研究可以说是降脂理念的里程碑式事件，开创了血脂治疗的历史。它第一次证实，在他汀基础上加用非他汀类药物，即胆固醇吸收抑制剂依折麦布，有改善预后的作用。IMPROVE-IT研究10年结果显示，辛伐他汀加用依折麦布可显著减少高危患者的心血管事件，首次证实了非他汀类药物降胆固醇治疗可降低心血管事件风险。

葛均波院士评论道，降脂治疗溯本求源，回归本质。IMPROVE-IT研究首次直接证明了非他汀类药物的临床意义，再一次论证了胆固醇理论以及LDL-C学说的合理性，即更大程度降低胆固醇水平有重要意义。它对美国ACC/AHA血脂指南放弃LDL-C目标值的立场及目前指南中唯他汀独尊的观点形成了挑战，他汀类药物一枝独秀、唯我独尊的地位受到冲击。

对于确诊动脉粥样硬化性心血管病、但不耐受或不愿意接受大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和依折麦布成为一种合理的选择。而且，常规剂量他汀加用依折麦布，不增加横纹肌溶解和肝酶增高的风险，安全性较好。

另一方面，新型降LDL-C药物，PCSK9抑制剂是否能撼动他汀的霸主地位？2014年至2015年，多项PCSK9抑制剂研究公布，如LAPLACE-2、GAUSS-2、ODYSSEY和OSLER试验。这一系列研究的公布，为高危患者带来了降脂新选择，包括家族性高胆固醇血症患者、LDL-C未达标患者、不能耐受他汀患者以及Lp(a)明显升高者。

不过，这类药物要进入指南，改变临床实践，还需要等待2018年结束的FOURIER研究。这是一项评估高危人群使用PCSK9抑制剂的心血管预后试验，万众瞩目，值得期待。随着研究结果的得出，届时PCSK9抑制剂可能冲击他汀类药物一枝独秀的局面。

二、RDN治疗何去何从

曾几何时，很多人以为，去肾交感神经术（RDN）是治疗难治性高血压的新希望。然而，随着去年SYMPLICITY HTN-3研究得出阴性结果，人们从当初非常兴奋的状态迅速跌入低谷。在后SYMPLICITY HTN-3时代，RDN治疗何去何从？

今年，又有多项RDN研究发表。其中真实世界的RDN研究，即全球SYMPLICITY注册研究（GSR）公布于欧洲高血压学会（ESH）2015年会。这项研究中，RDN的远期疗效得出了与SYMPLICITY HTN-3试验截然不同的结果。

GSR提供了RDN治疗难治性高血压患者的真实临床实践数据，是一项前瞻性、开放标签的注册研究。GSR研究随访6个月得出结果，在真实临床实践中，RDN术后6个月可显著降低血压，而且无长期安全性顾虑。

2015年发表于《柳叶刀》的DENERHTN研究，也重燃了RDN的希望。DENERHTN研究是在难治性高血压患者中进行的一项前瞻性、开发标签的随机对照研究。结果表明，RDN加标准化阶梯治疗能有效降低难治性高血压患者的血压，校正基线血压后两组的血压差异达到5.9 mmHg。

对于这些不一致的结果，该如何解读？首先要分析导致SYMPLICITY HTN-3研究得出阴性结果的可能原因。有评论者问道，RDN操作的有效性如何？如何评价消融效果及去神经化？这些问题仍然悬而未决。另外，随机分组前降压药物治疗时间过短，药效未完全稳定；接受RDN治疗的患者对药物依从性更好；与前期研究的入选人群有差异。这些方面均可能与阴性结果相关。

所以，现在全盘否定或全盘肯定RDN，还为时过早；RDN领域仍然年轻，需要更多、更有力的证据证实。

三、高血压卒中预防进展

我国开展的CSPPT研究是中国人自己的脑卒中一级预防研究，可以说是H型高血压精准医疗的里程碑。该研究对2万余例中国高血压患者平均随访4.5年，结果显示，在降压治疗的同时补充叶酸，可以显著降低首次脑卒中的风险。

葛均波院士对此研究点评称，我国人群有自己的发病特点，例如卒中发生率高。另外，我国人群有自己的饮食特点，无强化叶酸饮食，这不同于美国整体人群谷物强化叶酸的公共卫生策略。我国人群中叶酸水平普遍偏低，个体血浆叶酸水平差异较大，H型高血压比例较高。至于遗传背景，则存在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性。

在降压基础上联合叶酸预防脑卒中，何种人群最受益？这需要考虑人群的基线叶酸水平，以及MTHFR基因型。

四、STEMI血运重建新策略

2013年发表的PRAMI研究表明，预防性经皮冠脉介入术（PCI）可降低ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的心血管不良事件风险。

近期公布的CvLPRIT研究同样显示，PCI术中同时处理非梗死相关动脉（IRA），即完全血运重建，可显著减少主要不良心血管事件（MACE），两组之间终点事件发生率的差异从随访1个月时即开始显现。

针对这一问题，另一项大型、前瞻性、对照试验是DANAMI-3 PRIMULTI研究。它同样说明，完全血运重建可显著降低主要终点事件风险，以及缺血所致的血运重建风险。

葛均波院士认为，CvL PRIT研究、DANAMI-3 PRIMULTI研究结果再次证实了PRAMI研究的结论，支持在急诊PCI过程中同时干预存在严重狭窄的非IRA。虽然这些研究结果与传统理念形成鲜明对比，但2014年欧洲指南仍然支持无休克或持续缺血的STEMI患者，只对IRA行血运重建。葛均波院士预测，在未来一段时间，指南很可能会改变其证据水平。

五、新型抗栓药物及抗栓治疗新策略

1.肝素还是比伐卢定？

对于PCI抗凝之争，究竟是肝素，还是比伐卢定，我国也有自己的大规模试验数据，即BRIGHT研究。该研究针对接受直接PCI的急性心肌梗死（AMI）患者。结果表明，比伐卢定组在净不良临床事件（NACE）方面显著优于肝素组、肝素加替罗非班组，而且单独使用比伐卢定患者的整体出血事件明显减少。

BRIGHT研究与HEAT-PPCI研究结果互相矛盾，对此的可能解释为，BRIGHT研究所用肝素剂量较大，比伐卢定输注延长，以12小时内接受治疗定义STEMI患者。而且，包括HEAT-PPCI研究在内的既往同类临床试验，均采取在手术结束后立即停用比伐卢定，而BRIGHT研究中比伐卢定在术后继续应用30分钟至4小时。因此，比伐卢定可能在减少出血的同时，降低了急性支架内血栓形成的风险。相反，在术后立即停药，会存在2小时至4小时的空白期，这可能是支架内血栓形成的高峰期。

2.新药替格瑞洛带来的获益

新型ADP受体抑制剂替格瑞洛，有一项大型研究公布，即PEGASUS TIMI 54研究。该研究说明，替格瑞洛加阿司匹林的双联抗血小板治疗（DAPT）的获益大于风险。对于AMI后病情稳定的患者，与单用阿司匹林相比，替格瑞洛加阿司匹林组主要疗效终点的发生风险较低，终点事件曲线在早期开始分离，随着时间推移而继续分离。另外，对于安全性终点，替格瑞洛组TIMI大出血发生率较高，颅内出血或致死性出血则无差异。

对此结果，葛均波院士点评认为，对于既往心梗的稳定性冠心病患者，使用新型ADP受体抑制剂并延长DAPT时长，可改善预后；替格瑞洛增加TIMI严重出血和轻度出血，但不增加致死性出血和脑出血。替格瑞洛两种剂量（90 mg、60 mg）的总体有效性相似，但60 mg组出血和其他副作用较小。替格瑞洛60 mg在获益风险平衡方面更好，故60 mg作为替格瑞洛的一个新剂量类型，有望在更多人群中应用，并带来获益。

3.双联抗血小板治疗时长？

在药物洗脱支架（DES）时代，DAPT的最佳时长问题，目前仍然不清楚。DAPT时间过短，晚期支架内血栓形成风险增高，晚期心血管事件风险增高。DAPT时间过长，则出血风险增高，花费增高。

2014年新发表了3项结果截然不同的研究，即美国的DAPT研究、欧洲的ISAR-SAFE研究和ITALIC研究。DAPT研究中，延长DAPT时间可进一步减少支架内血栓形成和MACE，为患者带来进一步获益，而GUSTO严重或BARC致死性出血无显著差异。

ISAR-SAFE研究则表明，PCI术后DAPT治疗6个月、12个月的净临床获益相当，TIMI大出血或小出血发生率也相似。ITALIC研究中，PCI术后DAPT治疗6个月不劣于24个月，两组死亡、心肌梗死、急性靶血管重建、卒中和大出血事件等主要临床终点、出血并发症均没有显著差异。

为什么这些研究得出截然不同的结论，我们该如何判断？这可能是因为，这些研究入选的人群有差异，使用的DES类型也不同。PCI术后DAPT到底需要多长时间，目前仍无定论。我国的情况是，PCI术后DAPT治疗至少12个月。

对于这一问题，最好能达到减少支架内血栓形成和降低出血风险之间的平衡。临床上应个体化对待，根据患者的临床情况（如ACS、糖尿病、慢性肾病等）、冠脉病变情况和介入治疗特征进行个体化危险分层，根据使用的新型口服抗血小板药物和新型DES，个体化确定DAPT时间。

六、心衰治疗新进展

2014年，心衰药物治疗取得了重大突破。新型药物LCZ696在PARADIGM-HF研究中获得了阳性结果。LCZ696是在血管紧张素受体阻滞剂（ARB）基础上增加一种脑啡肽酶抑制剂，对心衰患者平均随访27个月发现，对于心血管死亡或心衰入院的主要终点，与依那普利相比，两组有非常显著的差异。

LCZ696是第一个获得成功的ARB-脑啡肽酶抑制剂类药物（ARNI），也是第一个可能对十余年来一成不变的心衰治疗框架带来革命性进展的药物，并且可能从根本上改变目前慢性心衰的临床实践。

（转化医学网360zhyx.com）