汤森路透：癌症免疫疗法继续创造奇迹

免疫疗法对癌症的长效缓解足以让那些最严苛的肿瘤学家也开始认为他们的患者还有被治愈的希望。遗憾的是，免疫疗法只能在一小部分癌症患者中产生治疗反应。因此，免疫疗法面临的最大问题不是如何保持长效，而是如何在治疗一开始就使患者产生治疗反应。

自然杂志发表的一篇论文报道了在这一方面取得的最新进展，让免疫疗法对最难治疗的一种癌症产生疗效。在一项包括12名患者的临床试验中，来自杜克大学的科学家使用树突状细胞疫苗和用于在免疫位点引起炎症并作为佐剂使用的破伤风加强剂治疗多形性胶质母细胞瘤患者，并显着延长了这些受试者的寿命。

该论文作者指出，只接受树突状细胞疫苗的癌症患者的中位存活期为18.5个月，与接受标准治疗的患者的存活期相当。

而在6名同时接受破伤风加强剂的患者中，其中三名在三年后该项临床试验结束时仍然健在。其中一名患者甚至存活至今，从医生告诉她只剩几个月寿命时算起已过去差不多九年时间。

当然，很多在少量患者中看似非常有效的治疗在枢纽性试验统计学的严苛要求之下变得大为逊色。但是ReinerLaus向BioWorldInsight指出，对于死亡率最高的疾病而言，即使是小范围的治疗成功也具有深远意义。

虚拟公司

Laus是艾凡免疫医学公司的总裁兼CEO，这家公司从最初成立至今一直以虚拟公司的模式运行，其已将杜克大学这一临床试验结果的相关技术进行了转让。该项临床试验在杜克大学进行，而这一技术也正是在那里被成功开发。艾凡公司目前正在为更大规模的临床试验筹集资金，研究对象为自然杂志发表的树突状细胞疫苗和靶向同一抗原的现有多肽疫苗。

Laus指出，虽然这一研究中使用的强化剂在学术界引起强烈反响，但其中的抗原选择也值得人们关注。该抗原为特异表达于肿瘤细胞表面的pp65分子，但却是一种源于巨细胞病毒（CMV）的病毒蛋白。

许多肿瘤靶标可以逃脱免疫系统的监视，这是因为这些肿瘤靶标仍然是人体蛋白。但是对于突变的肿瘤靶标，例如病毒蛋白，"免疫系统会毫不犹豫地发起攻击，并且很有可能取得胜利"，Lausr如是说。

靶向pp65的另外一个优势在于它表达于多种类型的肿瘤细胞，包括乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌，这些癌症类型占所有癌症病例的大多数。CMV是一种疱疹病毒，大部分美国人从幼年时期开始就患有慢性CMV感染。因为体内大量的T细胞可以抑制这一感染，所以通常不会引起任何症状。但是在免疫受损的肿瘤微环境中，CMV会被再次激活，由于病毒仍然被抑制在健康细胞内，这些病毒在偶然情况下成为肿瘤特异性抗原。

Laus相信癌症疫苗会最终成为癌症免疫疗法的重要手段，但树突状细胞疫苗是否会成为免疫疗法中的关键成分则难以预测。Laus参与了Provenge(sipuleucel-T)的研发（见210年4月29日和2014年11月11日出版的BioWorldToday）。

"万事都有先例，"Laus说道，"而对于基于细胞的活性免疫疗法而言，真正的先例还未出现…Provenge虽然获批，但是商业运作并不成功。"

临床成功

到目前为止已在癌症免疫治疗领域连续取得临床成功的抗体药物"与癌症疫苗有着不同的发展历史"Laus讲道。抗体药物的发展并非一帆风顺，从最初的激情退却后进入了"黑暗期"，在这一时期抗体治疗甚至被认为是"无效的"。之后，随着Rituxan(rituximab，由BiogenIdecInc.和RocheAG开发)的成功上市，人们对生物药物的热衷使这些抗体药物成为癌症治疗领域的主力军。

Laus继续说道，这一技术目前被投资界认为是最有希望为细胞癌症免疫治疗开发出一个先例的技术，而这一先例就是CART细胞，其在早期临床试验中实现了非常显着的癌症缓解（见2013年4月14日出版的BioWorldToday）。

Laus认为这些免疫治疗将患者从死亡边缘拯救回来的功效足以让研究者们有信心在不可避免的研发低潮中继续艰难前行，也能让投资者们在面对众多挑战时仍然保持对细胞疗法的投资热情，"只要数据足够充分，治疗模式并不重要"。

到目前为止，取得临床成功的癌症免疫疗法为属于抗体药物的检查点抑制剂。Opdivo(nivolumab，百时美施贵宝)、Keytruda(pembrolizumab，默克)和Yervoy(ipilimumab，百时美施贵宝)可以调节免疫系统对T细胞检查点的抑制，而这些检查点是为了防止免疫系统的过度反应。Opdivo和Keytruda靶向PD-1/PD-L1相互作用，而Yervoy阻断另一个检查点分子CTLA4。

自然杂志在线发表的另外一篇文章表明，在晚期黑色素瘤的治疗中，这两个检查点的抑制剂相互之间具有协同作用，与放射疗法也具有协同作用。该项研究提出将不同的免疫疗法组合或者与靶向疗法组合将会提高缓解率。

Curis公司总裁兼CEOAliFattaey指出，除了PD-1/PD-L1之外还有很多的检查点抑制剂，他认为最终将会通过系列检测来研究肿瘤如何逃避免疫系统的攻击，这与目前通过基因检测研究突变图谱非常相似。

Fattaey向BioWorldInsight介绍到，"肿瘤的一大特征是可以抑制T细胞，与癌症的其他特征非常相似，它们可以通过多种途径达到这一目的…我不认为PD-1免疫检查点抑制剂适合所有的癌症。"

Curis公司于AurigeneDiscoveryTechnologiesLtd.合作开发小分子检查点抑制剂。如果检查点抑制组合疗法能够成为一种治疗策略，小分子抑制剂可以让我们更好地把握治

疗时机。此外，单用抗体药物进行治疗需要较高的费用，而小分子药物与抗体药物组合可降低治疗费用。

尽管PD-1抑制剂已经是最为成熟的免疫治疗药物，研发公司仍然在进行其他检查点抑制剂的开发。Fattaey说道，"免疫治疗药物的种类将会进一步增多，在肿瘤微环境中，除了T细胞还有许多其他类型的细胞，例如树突状细胞"。