Nature破解癌细胞不死之谜

  BRD4抑制剂是当前进入临床试验评估的最有前景的癌症治疗新药之一。在发表于《自然》（Nature）杂志上的一项研究中，来自奥地利分子病理学研究所(IMP)和维也纳Boehringer Ingelheim生物制药公司的一个研究人员小组，揭示出了白血病可以逃避BRD4致命抑制效应的机制。了解这一适应过程可帮助开发出序贯疗法来打败耐药白血病。
  在过去的十年里，科学家们已绘制出了癌症中近乎完整的突变图谱。将复杂的遗传知识转化为有效的抗癌疗法是现代医学的一个主要挑战。在寻找一些新方法来攻击癌细胞的过程中，奥地利分子病理学研究所Johannes Zuber实验室利用功能遗传筛查以一种系统的、无偏倚地方式调查了癌细胞的脆弱点。其主要目的是找到一些癌细胞尤其依赖的基因，然后利用这些“阿基里斯之踵”来开发出靶向疗法。
  2011年，在第一项利用这一技术的研究中，Zuber和冷泉港实验室的前同事一起发现，BRD4基因就是侵袭性血癌形式——急性髓系白血病（AML）的“阿基里斯之踵”（延伸阅读：Science开辟癌症治疗新范式 ）。 BRD4可以作为白血病治疗的一个新靶点，这一发现引发了科学界的热情。并且仅在4年之后，一些BRD4抑制剂便已进入到了临床试验中，其中一些已经报告了有前景的结果。
  对于新抗癌疗法的耐药往往知之甚少
  尽管取得了如此快速的进展，医生和研究人员仍然不清楚一些癌症对BRD4抑制剂如此敏感，而另一些则耐药的原因。“在发现一个新的阿基里斯之踵后，我们往往一点都不清楚癌细胞依赖于某个基因的原因，尽管这一知识对于开发出靶向疗法及选择适当的患者至关重要，”Zuber解释说。
  就BRD4来说，找到这一问题的答案尤其具有挑战性。为了解决这一问题，Zuber和他的研究小组与美国的合作者及Norbert Kraut领导的Boehringer Ingelheim公司的科学家们一起，确定了敏感和耐药癌细胞的特征。发表在Nature杂志上的研究结果揭示出了白血病细胞逃避对BRD4依赖的一种令人着迷的新机制。
  作为一种已知的转录调控因子，BRD4控制了成百上千个基因的活性，抑制剂治疗后可同时关闭这些基因。在白血病中，BRD4控制的一个尤其重要的基因就是MYC癌基因，白血病需要MYC来实现无限生长。BRD4抑制剂治疗关闭了这一重要的癌基因，白血病细胞或是死亡或是发育为正常的血细胞。
  为了更好地了解只有某些白血病亚型对BRD4抑制敏感的原因，Zuber和他的同事们首先进行了遗传筛查，发现丧失PRC2复合物可以让癌细胞抵抗BRD4抑制剂。PRC2复合物已知在正常发育过程中可以失活一些基因。通过进一步确定这些细胞的特征，他们发现MYC和其他的BRD4调控基因再度活化，因此白血病细胞在缺乏BRD4的情况下找到了一种方法来激活这些基因。
  癌细胞“学会”躲避BRD4抑制剂效应
  当研究人员随后比较药物治疗过程中获得耐药的细胞及一开始就耐药的白血病细胞时，发现在两种情况下白血病细胞利用了非常相似的信号通路来重新开启MYC一类的关键基因，由此逃避了致命的BRD4抑制效应。“看起来好像敏感白血病细胞学会了耐药细胞已经知道的东西，”博士后Philipp Rathert说。一个尤其重要的信号通路就是WNT信号通路，众所周知这一信号通路可在结肠癌和其他癌症亚型中激活MYC。
  为了更详细地探究MYC的调控，Zuber利用了与奥地利分子病理学研究所Alexander Stark的密切互动。Stark实验室近期开发了一种叫做“STARR-seq”的方法，这一技术彻底改变了对增强子的研究。利用这种新方法，该研究小组发现耐药白血病细胞利用一个非常小的增强子区域激活了MYC，在BRD4抑制后WNT元件结合了这一增强子区域，使之获得了活性。
  预测白血病治疗成功的一个新生物标记物
  为了探究是否可以利用这一详细的知识来预测哪些患者会对BRD4抑制剂产生反应，该研究小组利用了与维也纳医科大学Peter Valent研究组的长期合作。当测量WNT信号标记物时，研究小组发现低WNT活性的患者细胞对BRD4抑制剂敏感，而高WNT活性与耐药相关。这意味着研究人员掌握了可以预测BRD4抑制剂治疗是否成功的第一个“生物标志物”。
  总的来说，这项研究揭示了白血病细胞通过重新连接对关键BRD4靶基因的控制对BRD4抑制剂产生了耐药。这种“转录可塑性”阐明了不同于已确立耐药机制：如结合口袋发生突变或是通过排出泵消除药物的一种新型的耐药模式。尽管这项研究再一次显示了癌细胞可以适应靶向疗法，Zuber和同事们相信更好地了解这些适应机制将促成一些联合疗法最终战胜癌细胞。“现在我们知道癌细胞可以适应靶向治疗，但对它们的逃生路线仍知之甚少。更好地了解常见逃生路线，将使得我们能够预测出下一个有效的靶向疗法，因此我们总是可以领先癌细胞一步，”Zuber说。