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腾讯登录【盘点】癌症之王—胰腺癌疗法进展
| 导读 | 胰腺癌是常见的胰腺肿瘤，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%，是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，而治愈率很低。 |
胰腺癌是常见的胰腺肿瘤，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%，是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，而治愈率很低。
本文盘点了仅几年胰腺癌发病机制及新型疗法的相关研究进展。【1】经典抗糖尿病药物可靶向胰腺癌干细胞
来自英国的科学家在国际学术期刊cell metabolism上发表了一项最新研究进展，他们发现胰腺癌干细胞实际上更倾向于利用有氧代谢过程，根据这一特性可以使用一种糖尿病治疗药物抑制胰腺癌干细胞生长。
研究人员表示，胰腺癌干细胞可以使用一种更加高效的代谢方式--氧化磷酸化，而这种代谢方式需要消耗氧气。胰腺癌干细胞要利用细胞的线粒体进行氧化磷酸化，正因如此，使用抗糖尿病药物--二甲双胍靶向胰腺癌干细胞成为可能。
在这项研究中，研究人员发现一般癌细胞高度依赖糖酵解，而胰腺癌干细胞更加倾向于利用氧化磷酸化，这也导致其代谢可塑性非常有限。因此，利用二甲双胍抑制胰腺癌干细胞的线粒体能够造成细胞能量危机并诱导细胞发生凋亡。但在研究过程中，研究人员发现最终会出现具有药物抗性的癌症干细胞克隆，这种抗性克隆会出现一种处于糖酵解和有氧呼吸之间的中间态表型。
【2】新型药物联合疗法治疗胰腺癌
一项刊登于国际杂志Cancer Research上的研究论文中，来自弗吉尼亚联邦大学等处的研究人员通过进行临床前实验发现，利用一种常见的抗生素和实验性药物相结合或许可以有效治疗胰腺癌。
文章中，研究者发现，当将药物Sabutoclax和抗生素米诺环素相结合后或许就可表现出一种潜在的协同效应，这种组合对胰腺癌细胞具有明显的毒性，而且可以干扰肿瘤的生长，延长恶性胰腺癌小鼠模型的寿命。博士Fisher说道，胰腺癌非常难以对付，因为其在不同的病人中会表现出不同的遗传特性，而这种复杂性就会引发胰腺癌具有恶性的本质，而且胰腺癌会对常规疗法产生耐药性，在进行了多个体内和体外实验后，研究者发现这种新型药物组合疗法或可有效抑制胰腺癌的发展。
【3】胰腺癌突破性进展，如何将癌细胞转变为正常细胞
一项新的研究发现，胰腺癌细胞可以通过过表达一个名为E47的蛋白，从而被诱导转变回正常的细胞。E47可以与特定的DNA序列结合，来控制掌管生长和分化的一些基因。这项研究为美国每年超过4万死于胰腺癌的患者们提供了拥有新治疗方法的希望。
研究者Sanford-Burnham表示，这是首次，我们发现过表达一个基因，就可以降低胰腺腺癌细胞促进肿瘤发展的潜在性，通过将这些癌症细胞重新编程回它们原始的细胞类型。因此，胰腺细胞保留有基因记忆，我们希望可以开发利用。
【4】全基因组测序可预测胰腺癌化疗效果
近日，国际顶尖期刊nature发表了澳大利亚科学家的一项最新研究进展，他们通过对胰腺癌病人进行全基因组测序以及CNV分析重新定义了胰腺癌突变图谱。
目前，基于platinum的化疗方法被用于临床治疗PDAC，研究人员将基因结构变化，突变特征与基因突变结合起来对表征这一治疗方法治疗效果的生物标记进行了定义，另一方面，他们发现在接受platinum治疗的8名病人中，有5人存在他们定义的相关生物标记，而在这5人中，有4人对platinum治疗产生了应答，说明这些生物标记能够指示化疗方法的治疗效果。同时，研究人员对于靶向其他类似分子机制的治疗方法的生物标记也进行了定义。
综上所述，该文章通过对胰腺癌病人进行全基因组测序和CNV分析，发现了在胰腺癌病人中存在的基因变化，并且将这一变化当作PDAC的生物标记，用以表征化疗方法的治疗效果。这项研究对推动肿瘤个体化治疗具有重要意义。
【5】新肿瘤标志物可使胰腺癌诊断提早两年
来自英国伦敦大学学院（The University College London）和利物浦大学（The University of Liverpool）的研究人员最近发现了两个新的血液肿瘤标志物，可作为早期筛查工具，提前最长2年诊断胰腺癌。这个研究发表在最新的Clinical Cancer Research。
科研人员进行了大量的病例对照研究。研究收集了154位已经绝经的妇女被诊断为胰腺癌之前的118个单独的和143个系列的血清样品，并使用另外304个匹配但是未患肿瘤的样品作为对照。实验主要使用Elisa或者CLIA测量血清CA19-9，CA125，CEACAM1和REG3A含量，以检测这几个潜在标志物在胰腺癌诊断前不同时间的表达模式，与疾病预后是否相关。
【6】在胰腺癌细胞享受营养大餐前饥饿它
胰腺癌的存活率低使研究人员更有理由要找到一种方法来预防和治疗这种难治性癌症。研究人员正努力在癌细胞转移遍及全身前切断胰腺肿瘤的生长，而他们的主要目标对象是血管生成。
肿瘤血管与普通的血管不同，Sushanta说：肿瘤血管是不通畅的、渗漏的，所以癌症药物不能轻易达到癌症内部。在以前的研究中，研究发现一种特定的蛋白质CCN1在胰腺癌过度表达，从而导致肿瘤的形成。知道这种蛋白质可能是治疗胰腺癌的关键靶标后，他们试图去理解它究竟是如何工作的。发表在Scientific Reports的最近一篇文章中，他们解释CCN1信号在胰腺癌中是如何调控肿瘤血管生成的。
CCN1促进正常组织和癌组织中新血管生长，但CCN1还有一些额外的功能，当它是由胰腺肿瘤细胞而不是正常细胞分泌的，它促进肿瘤内血管生成及增加内皮细胞的迁移。这个迁移过程是肿瘤血管形成的关键。
【7】大型研究发现多个胰腺癌风险基因
在一项被认为迄今为止最大的全基因组关联研究中，美国约翰霍普金斯大学等处的研究人员发现，人类基因组中的四个区域如果发生变化，可能会增加胰腺癌的风险。
研究人员说，新发现的基因变异位于人类染色体上的不同位置，包括位置17q25.1，可能使癌症风险增加38%；位置7p13，可能使癌症风险增加12%；位置3q29可能使癌症风险增加16%。位置2p13.3，本研究确定的另一个基因区域，在之前一项汉族人研究中被确定为与胰腺癌风险相关，当前的研究提供了更确切的证据认为，在该区域的不同基因变异可使胰腺癌风险增加14%。
约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授Alison Klein博士告诫说：“这些变异在人群中是常见的，但是携带这些变异的大多数人在其一生当中并不会患胰腺癌。然而，识别和理解这些变化，可让我们更好地理解为什么一些人会患上胰腺癌。如果我们将这些信息与其他胰腺癌危险因素的数据相结合，或许能够确定、甚至在将来筛查出高危群体。”Klein说，他们正在对这些遗传区域的功能进行深入研究，但一些似乎与DNA修复、细胞生长和肿瘤抑制相关。
【8】GWAS研究发现新的胰腺癌遗传风险标记
来自美国Dana-Farber癌症研究所的科学家们报道，对胰腺癌患者和非胰腺癌患者的一项大型DNA分析，发现了几个新的遗传标记，可指示这种高度致命疾病的患病升高风险。
这些标记是沿着染色体的特定位置的遗传DNA编码中的变异。研究人员发现，DNA编码中的几个这些变异可影响一个人患胰腺癌的风险。
相关研究结果发表在Nature Genetics杂志，作者Brian Wolpin表示，这些标记的发现，连同以前发现的四个标记，都非常的重要，有几个原因，一是，对这些DNA变异的进一步研究，可能有助于在分子水平上解释“为什么有些人比一般人对胰腺癌更敏感或更不敏感？”。第二是，它们有潜力确定具有增高风险的人，然后对这些人进行MRI或超声扫描，以寻找早期的、可治愈的胰腺肿瘤。
【9】胰腺癌治疗的新突破
目前，来自西班牙马尔医院医学研究所的研究人员发现了一种新的蛋白质——galectin-1，可作为胰腺癌的一个潜在治疗靶点。他们首次证实，这个蛋白质对胰腺癌小鼠有抑制作用，结果显示小鼠存活率增加了20%。研究进一步表明，它可能是一个没有副作用的治疗靶点。相关研究结果于2014年7月1日发表在美国癌症研究学会出版的著名期刊《Cancer Research》。
直到现在，这种肿瘤的治疗策略都是旨在攻击肿瘤细胞，并没有获得成功。最新研究表明，设法摧毁肿瘤的环绕物，可能是一个更好的策略。IMIM肿瘤发病分子机制研究小组负责人、本研究带头人Pilar Navarro博士解释说：“我们的研究结果指向了这一点，因为galectin-1的减少主要影响免疫系统和肿瘤细胞周围的细胞和结构（称为间质），因此，galectin-1作为治疗靶点具有很大的潜力。”
【10】胰腺癌新疗法：添加生长因子的病毒疗法或可高效杀死癌细胞
加拿大科学家在Nature Medicine杂志上发表的一项研究成果指出，病毒或许可以成为战胜这个杀手的利器。
渥太华医院研究所的资深科学家表示，使胰腺肿瘤变得如此顽固的生物学原理，同样也使其容易受到设计病毒的攻击。研究人员对这些细胞类型进行了分离，并研究了它们相互之间以及与病毒如何相互作用。与预期结果相反的是，研究人员发现基质细胞和恶性肿瘤细胞之间的相互作用使其更易受到病毒感染，因此病毒感染或可成为治疗胰腺癌的新思路。
研究人员设计了一种病毒，并进行了初步的理论测试。他们利用胰腺肿瘤中众多基质细胞所分泌的相同生长因子，嵌入了一个修改过的马拉巴病毒（首次从巴西白蛉分离出来）。这个新设计的病毒被证明要比原始马拉巴病毒更有潜力杀死癌细胞，研究人员将之归功于新添加生长因子产生的影响。在某些实验小鼠上，该病毒可导致肿瘤完全消退。
【11】纳米技术平台为治疗胰腺癌提供了希望
加州大学洛杉矶分校的加州纳米系统研究所和琼森综合癌症中心的纳米技术专家们合作创建了一种新的治疗方法，解决使用化疗方法治疗胰腺癌中存在的一些问题。
这项研究的成果发表在《ACS Nano》期刊网络版上。科学家们阐述了这项成功的试验，在一个特别设计的介孔二氧化硅纳米粒子中(看起来像一个玻璃泡)混入了两种药物。药物共同作用成功地缩小了小鼠身上的人类胰腺肿瘤，但使用剂量只是目前治疗方法的十二分之一。低剂量能够降低治疗费用并减少目前治疗方法的副作用。
科学家们创造了硅纳米颗粒之后，将它们置于血清中，然后注射进患有胰腺肿瘤的小鼠体内。其他患有胰腺肿瘤的小鼠被注射了生理盐水(没有作用的安慰剂)，吉西他滨(标准治疗方法)以及吉西他滨和紫杉醇新制剂Abraxane(2013年，FDA宣布批准Abraxane——白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨用于转移性胰腺癌的一线治疗)。
接受纳米粒子中两种药物治疗的小鼠，胰腺肿瘤比对照组明显缩小。
【12】美开发出信用卡般大小的低成本的胰腺癌诊断设备
美国华盛顿大学的研究人员开发出一种如信用卡般大小的低成本设备，可以帮助病理学家更早、更快地诊断出胰腺癌，使得临床医生无需用手处理组织，只用注射器针头取得组织活样输入该仪器原型，其即可依靠微流体的属性执行处理活检组织的基本步骤。该研究小组本月在国际光学工程学会（SPIE）上提交了这一科学成果论文，并将于近期为相关的第一代设备及未来的技术进步申请专利。
研究者表示：“这种新设备有望帮助病理学家更快速的做出诊断，并能更准确地确定已经入侵的癌症是如何变化的，从而提高准确性。”相关论文主要作者、这所大学生物工程博士后研究员罗尼·达斯说：“只要你切一块组织，便会失去其中的一些信息。如果能保持原有完好的组织活检，即可观察到它们看起来似在身体内的连接、细胞形态和结构，还可以看到异常细胞生长的整个情况。”
【13】雷公藤提取物可杀死胰腺癌细胞
最近，美国明尼苏达大学的研究人员发现，雷公藤甲素（triptolide）——中药雷公藤（Tirpterygium wilforii）的一种提取物，可抑制GRP78，最终导致胰腺癌细胞的死亡。相关研究结果刊登在国际杂志《AJP： Gastrointestinal and Liver Physiology》上。
哺乳动物为了利用体内的蛋白质，在细胞质网（ER）内必须发生一个称为蛋白质折叠的过程。如果蛋白质折叠的不够快，未折叠的蛋白质就开始堆积，细胞变得紧张。持久的ER应激可激活一个称为“未折叠蛋白反应（UPR）”的细胞过程。最初，UPR可帮助启动细胞的蛋白质折叠能力，使其重新发挥适当的功能。但是如果这个问题不解决，UPR就会触发细胞的死亡。
GRP78可帮助细胞存活足够长的时间，让UPR有充足的时间来处理和纠正蛋白质折叠问题。然而，在胰腺癌细胞中GRP78是以更高数量可用的，这有助于癌细胞逃避细胞死亡，从而使它们能够生存和繁殖。（转化医学网360zhyx.com）
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