一父二母的烦恼—线粒体DNA替代疗法引争议

  科学家认为，线粒体DNA变体与许多普通人体状况有关联，包括神经退行性疾病、癌症和衰老等。
  上世纪90年代，法国科学家干扰了一只老鼠的线粒体，并观察其大脑将产生何种变化。线粒体能为大部分复杂细胞提供能量。结果发现，名为H和N的两种老鼠品系的线粒体DNA出现略微不同。
  科学家发现，H老鼠能比N老鼠更快地走出迷宫，但当科学家将这两种老鼠的线粒体进行交换后，制作出了携带N线粒体的H老鼠和携带H线粒体的N老鼠，测试结果显示，它们的表现也出现了变化。来自N的线粒体似乎放慢了H老鼠的学习过程，同时，H线粒体略微提高了N老鼠的相关能力。由法国国家健康与医学研究院（INSERM）遗传学家Pierre Roubertoux领衔的该团队还发现了这些老鼠在行为和大脑解剖学方面的其他变化。
  这些结果令人惊讶，原因是人们一直将此类线粒体基因组的不同视为中性的，不会产生生物效应。“一个长期存在的观点是，我们在线粒体基因中发现的遗传变异不会影响机能。”澳大利亚莫纳什大学进化生物学家Damian Dowling说。
  一父两母婴儿
  该观点已经开始发生变化。越来越多的证据显示，线粒体不仅会产生能量，也能影响从细胞死亡到免疫应答的一系列细胞进程，而且这些细胞器内的变化十分重要。目前，科学家认为，线粒体DNA变体与许多普通人体状况有关联，包括神经退行性疾病、癌症和衰老等。
  而这些变体的影响可能经由细胞器与更大的核基因组的长期进化关系而出现。相关研究已经显示，交换近亲品系（H和N老鼠）的健康线粒体，也会导致基因组错配，并改变物种的重要特性。Dowling等人表示，这些证据质疑了很快将用于人体的一项技术的安全性。
  今年2月，英国下议院以压倒性多数通过决议，允许该国研究人员继续开展一种可以防止某些类型遗传疾病的新生育疗法。这种被称为线粒体DNA替代疗法的技术，能让线粒体基因中携带致病突变的女性产下基因上相关但没有线粒体疾病的孩子。
  这项人工授精技术也称“三方体外受精技术”，由纽卡斯尔大学研究人员于2010年首次公布。它将来自携带缺陷线粒体卵细胞的遗传物质转移到拥有健康线粒体的捐献者卵子内。产生的胚胎携带来自母亲和父亲的核DNA以及来自卵子捐献者的线粒体DNA。英国人类受精与胚胎管理局（HFEA）受命对这项技术的安全性和伦理进行评估。
  时隔3年半后，该技术终于合法化。尽管许多科学家赞同这一决定，但也有人担心目前进行相关应用为时尚早。“他们的眼光不够长远。”萨塞克斯大学进化生物学家Ted Morrow说。Morrow支持进行更严格的安全性测试。
  而许多人之所以支持使用该疗法是因为线粒体的基因贡献非常小。人类细胞核中大约有30亿对DNA 和2万个基因，而线粒体基因组似乎无关紧要。仅从母亲卵子中遗传的线粒体基因组只有不到1.7万对和37个基因。但一个细胞能有无数的线粒体基因副本。
  不仅仅是发动机
  此外，线粒体DNA还会以令人难以置信的速度积累变异，该速度约是核DNA的10倍。一个长期存在的观点是，线粒体间的遗传差距仅仅反映了过去的迁移。但上世纪90年代，研究人员开始挑战该假设。“线粒体能控制新陈代谢的一个核心成分。”美国布朗大学进化生物学家David Rand说，“因此相关变异应当非常有趣。”
  检验线粒体在一个人群中的作用是否与其在另一个人群中的作用不同的方法就是交换线粒体。但此类实验被用于人体将是不道德的，用于其他许多动物身上也是不切实际的，因此Rand将目标转向果蝇。他杂交培养了具有不同线粒体的两种果蝇品系，然后迅速将它们进行反交配，直到一种果蝇的线粒体完全与另一种果蝇的原子核配对。
  然后，他将有相似核基因但不同线粒体的果蝇放在一个笼子里，结果发现，拥有某种特定线粒体基因组的苍蝇迅速占据支配地位。线粒体中的某些东西赋予它们生存优势。随后，Rand、Dowling及同事的研究显示，不仅是线粒体基因组，还有它与细胞核的相互作用，似乎影响了果蝇的一系列特征，其中包括寿命、繁殖成功率、发育、老化和行为等。
  在过去20年中，加州斯克里普斯海洋研究所的Ron Burton也发现，杂交甲壳纲动物近亲物种通常也会影响该物种的适应性。Burton怀疑，原因是细胞核和线粒体DNA比例失当。
  但将这些结论扩展到哺乳动物极为困难：Roubertoux的线粒体错配老鼠种系需要20多代和12年时间发育。但也有研究得出了类似结论。费城儿童医院线粒体及表观遗传医学中心主任Douglas Wallace曾将一个实验鼠品系的细胞核与另一种老鼠的线粒体相结合，后者已知拥有两个不同但正常的线粒体基因。该研究小组发现，改造后的老鼠的生物钟发生了变化，并在迷宫实验中表现更糟，而且在特定环境中似乎更紧张。
  但在人类中，只有间接证据表明健康个体的线粒体基因组出现的一般变异将有生物学影响。某种线粒体单倍型与Ⅱ型糖尿病、帕金森氏症和癌症等疾病有关，而一般的线粒体变异被认为能影响普通生理特征，例如寿命和身体协调性等。
  之前，“统计结果只是统计结果，但现在有充分证据表明，线粒体DNA确实起着某些作用。”瑞典乌普萨拉大学进化生物学家G?觟ran Arnqvist说。
  无论如何，问题的焦点仍集中于这些变体将在多大程度上影响生物学机能。部分答案似乎隐藏在核基因组中。约1500个核基因组参与了线粒体机能，其中包括76个解码绑定在线粒体衍生肽上的蛋白质的核基因组。
  科学家发现，普通变异能改变这些蛋白质间的相互影响。如果一个线粒体驱动蛋白质需要密切贴合一个细胞核配对物，而其中一方的微小改变也会打破这种结合。
  2009年发表的一项研究比较了两个普通欧洲人世系的具有相同核DNA细胞里的线粒体——单倍群J和H。结果显示，具有单倍群J的细胞包含的线粒体DNA是单倍群H的两倍多。这种差异被认为会极大影响线粒体蛋白质的产生。
  此类作用将改变线粒体的功能率，从而影响许多细胞的活性。而且，也有证据显示，线粒体以其他方式产生生物影响。
  在能量产生过程中会产生各种分子，例如自由基，而这些分子可能对老化、炎症和一些细胞基础功能产生直接影响。今年5月，耶鲁大学的Gerald Shadel及同事发现，小鼠体内的线粒体DNA能触发先天性免疫应答，以抵御病毒感染。“它们不仅仅是能量工厂，在某种意义上也是一个神经中枢，一个细胞恒温器。”Rand说。
  不愿赢的争论
  不过，纽卡斯尔大学团队的负责人Doug Turnbull则表示，不同人类线粒体单倍型与一般疾病间的关联并不明确。而且，HFEA也在一份声明中说道：“专家组认真考虑了细胞核和线粒体DNA之间的交互作用，得出结论称并未有证据表明存在任何令人担忧的理由。正如医学的每一个领域一样，从研究进入临床实践总是存在一定程度的不确定性。”但该局专家小组主席、医学研究委员会的Andy Greenfield并未发表意见。
  有支持者认为，希望避免自己孩子出现毁灭性的疾病的女性，能接受线粒体替代可能存在的风险。一些批评者则指出，仍需要更多时间评估这种风险。也有人担忧，该疗法的支持者在弱化线粒体的作用——尤其是将线粒体替换比作为摄像机换电池。“目前可能有数千人正在忍受线粒体疾病的折磨。但却有数千万不孕女性将该技术视为替她们的卵子换电池。”纽约大学兰贡医学中心生殖生物学家David Keefe说。
  上世纪90年代，美国开始使用捐赠卵子的细胞质“修复”不孕女性的卵子。但该过程可能转移了线粒体，并在美国食品药品监督管理局进行安全性研究前生下了17名婴儿。2001年，该诊所停止了这项治疗。Turnbull拒绝对此发表意见。但他表示：“在英国，法律明确规定线粒体捐赠只能用来预防严重线粒体疾病。”
  对于Dowling而言，这是一个他不愿意赢的科学争论。“我更希望看到遭受线粒体疾病的女性生下健康的孩子。因此我希望我们是错的。”
（转化医学网360zhyx.com）