综述文章阐明膀胱癌个体化疗法研究进展

  近日，来自印第安纳大学医学院（Indiana University School of Medicine）的研究人员Fisher 和程亮在题为“The route to personalized medicine in bladder cancer： where do we stand？”的研究论文中阐述了结直肠癌的精准化施药方式，文章中研究人员主要阐明了个体化疗法在治疗膀胱癌中的作用。
  膀胱癌（BC）被分为非肌层浸润性的肿瘤（NMI-BC，Ta阶段或T1阶段）和肌层浸润性的肿瘤（MI-BC，T2-T4阶段）；NMI-BC通常是多病灶的，其在尿路上皮癌中占到了80%的比例，但其在向MI-BC的转化上却潜力有限， MI-BC在尿路上皮癌中占到了20%的比例，MI-BC往往是重新产生的或来源于高级别的原位癌，MI-BC的主要特点为向远处转移的发生率较高，甚至是根治和全身化疗后亦是如此。
  近年来分子生物学及药物开发的相关研究陆续阐明治疗膀胱癌的新型靶点，EGFR，FGFR（成纤维生长因子受体），VEGFR，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，PD-1，环氧化酶2（COX-2），极光激酶 A以及miRNA都是一些前沿性的研究案例，此外，上皮向间质转化(EMT)以及癌症干细胞或许也会成为未来开发新型疗法的潜在候选靶点，本文研究中研究者描述了一些治疗膀胱癌的新八点，以及目前I、II及III期阶段的临床研究进展，同时研究人员也描述了目前靶向制剂、测序或联合疗法治疗膀胱癌的初步研究结果。
当前和新出现的膀胱癌靶点
  HER-1(EGFR)
  酪氨酸激酶受体的过量表达，包括许多因子受体（表皮生长因子-EGF、胰岛素生长因子-IGF、血小板源生长因子-PDGF、血管内皮生长因子-VEGF、成纤维细胞生长因子-FGF和肝细胞生长因子HGF）目前在多种不同的癌症中都已经被鉴别出来了，而且这些因子受体的表达程度和恶性肿瘤的组织学特征、细胞增殖、癌症进展及较差的预后直接相关。
  EGF受体家族就包括EGF受体(EGFR) (ErbB1/HER1)， ErbB2 (HER2/neu， c-erbB-2)， ErbB3， 以及ErbB4；近来研究显示，EGFR的基因特性被认为是局部复发或转移性MI-BC患者化疗后肿瘤进展的良好预测子，而且EGFR似乎可以通过雄激素受体反式激活的增强作用来增强雄激素受体接到的膀胱癌进展及侵袭。然而，EGFR在上皮肿瘤中的临床意义目前依然备受争议，的确一种名为ti-EGFR的靶向制剂，比如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）吉非替尼、orerlotinib和西妥昔单抗，不管单一使用还是联合使用都没有观察到预期的结果。
  因此基于当前的研究数据，很多研究都转向了研究肿瘤对RGFR疗法的耐受性机制上去了，而EMT和miRNAs似乎在调节膀胱癌药物耐受性上扮演者必不可少的角色。
  HER2
  HER2癌基因编码着p185neu跨膜受体酪氨酸激酶生长因子，其可以参与细胞分化、运动
  吸附以及增殖等细胞活动，HER2蛋白的过表达或基因过表达的预后意义并没有被阐明，HER2的状态似乎和膀胱癌患者较差的病理性状态及生存率下降直接相关。
  2007年有研究发现，曲妥单抗可以联合紫杉醇、卡铂和吉西他滨来治疗晚期的HER-1/neu阳性的尿路上皮癌，而且有57%的患者都对这种组合性疗法有反应；当前正在进行的II期；临床研究正在评估曲妥单抗联合卡铂和吉西他滨治疗转移性上皮癌的效果。
  FGFs和FGFRs
  人类的FGFs组成了一个由18个生长因子和4个FGF同系因子（FHFs）的大家庭，FGFs可以通过结合及激活成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptors，FGFRs）来发挥作用，研究者在膀胱癌中发现FGF信号的改变，FGFR3的突变及过表达都会导致致癌发生，而激活FGFR3的突变则会导致FGFR3蛋白表达水平的增加，这种表现在表面的上皮肿瘤中发生尤为明显，而且和低级别肿瘤直接相关。
  FGFR3的状态作为癌症复发、进展及患者生存的预后标志如今已经被科学家们进行了大量的研究，结果表明，FGFR3的突变和疾病的进展呈现负向关联，而且FGFR1似乎在膀胱癌的进展过程中扮演者重要的角色。
  VEGF/VEGFR
  VEGF家族由多个在肿瘤血管发生过程中扮演必要角色的成员组成，而VEGF在所有的肿瘤中都处于较高的表达状态，其中就包括膀胱癌，VEGF的信号可以介导其同酪氨酸激酶VEGF受体相结合。VEGF或可作为一种生物标记来帮助指示癌症的复发、疾病的进展，同时也可以作为一种膀胱移行上皮细胞癌的潜在靶点。
  Angiopoietins（血管生成素）
  血管生成素（Ang-1， Ang-2， Ang-3，和Ang-4）包括由多种扮演血管生成调节子的生长因子组成的家族，Ang-1通常会广泛表达，而且可以起到持续的稳定作用；Ang-2通常则会在正常的成体组织中的血管重构位点进行表达，而且可以使得Ang-1的活动持续失稳；Ang-2连同VEGF的表达会引发强大的血管生成反应，这同早期胚胎血管发生的过程类似。
  目前在新出现的制剂中，抗血管生成抑制剂Trebananib是Ang-1/2选择性的中和抗体，当前研究者们正在利用Trebananib联合多烯紫杉醇疗法来治疗含铂策略失败后的晚期的移行细胞癌。
  PI3K/AKT/mTOR通路
  PI3K/AKT/mTOR通路主要参与控制细胞生长和致癌作用，根据结构和功能，PI3K被分为三类，第I类PI3K主要参与癌症发生，目前并没有数据显示II类和III类PI3K和致癌相关。PI3K/AKT/mTOR通路的异常活化主要发生于膀胱癌中，如今科学家们已经在PI3Kα- 亚基(PIK3CA)， AKT1， 和TSC1中鉴别出了新的突变。
  Programmed death receptor-1（PD-1 程序性死亡受体-1）
  相比T淋巴细胞相关的蛋白-4(CTLA-4)而言，PD-1是通过在不同免疫检查点抑制T细胞活性来发挥作用的，而CTLA-4则会在T细胞激活的原始阶段来抑制T细胞被激活，PD-1会在效应阶段抑制T细胞被激活；通过将PD-1结合到其配体（PD-L1和PD-L2）就会促进T细胞被抑制。
  EMT（上皮向间质转化）
  上皮向间质转化(Epithelial to mesenchymal transition， EMT)首先是在胚胎发育及成体组织修复过程中观察到的，而且其通常和新型肿瘤发生直接相关，这就揭示了上皮细胞的复杂重编程作用，其在这一过程会缺失上皮标记，并且获得间充质的标记。
  EMT过程在多种癌细胞系中都会被观察到，其和恶性类型的癌症发生也直接相关，同时伴随着细胞运动性和转移潜能的增加。在膀胱癌细胞系中，E-钙黏蛋白(E-cadherin)表达的缺失或降低，N-钙黏蛋白的表达都和膀胱肿瘤发生的晚期阶段事件相关。EMT过程往往介导了膀胱癌的恶化、转移、复发等过程，同时其还同EGFR和FGFR TKIs的药物耐受直接相关。
  癌症干细胞(CSCs)
  癌症干细胞是癌细胞的远端子集细胞，其主要特点为自我更新不受限制以及具有高度的转移潜能，并且会对疗法耐受；这种远端细胞最初是在白血病的病例中被发现的，而近来研究者又评估了其它多种实体器官癌中的癌症干细胞的情况，其中就包括膀胱癌；Wnt、Notch及Hedgehog途径的异常激活主要涉及到了肿瘤起始及癌症干细胞的维持，而且还有研究报道这些信号途径也在尿路上皮癌症被发现了。
  Hedgehog途径可以通过将分泌性Hh配体（SHH、IHH和DHH）结合到跨膜碎片蛋白(PTCH)上来被激活，从而就会引发PTCH的磷酸化活性及蛇形平滑受体（SMO）转录后稳定的缺失。目前研究人员正在进行一项II期研究来调查LDE225（一种潜在的选择性的SMO拮抗剂）在携带PTCH1或SMO突变的肿瘤的患者机体中的作用。
  结论
  膀胱癌是一种多相癌症，缺失多个异时性肿瘤的异型结合及突变分析就揭示了每个病人不同肿瘤之间的遍在性及非均一畸变性，比如FGFR3突变或许存在于原发性肿瘤中，但其却并不会在相同病人的机体中复发。
  大量分子生物学及药物开发研究都阐明了多个膀胱癌的关键靶点，2014年6月研究者就进行了747项临床试验，而且对当前正在进行的试验数据的手机或许就可以从根本上改善膀胱癌患者的治疗和管理，即便研究者很难确定每一个个体贡献程度；然而从正在进行的试验的初步结果可以看出，其构筑了最基本的研究框架，但对膀胱癌患者所带来的巨大改变或许还需要一段时间；如今鉴别出高频率遗传突变在单一患者机体中发生的分子机制对于后期开发治疗膀胱癌的新型个体化疗法或可带来巨大帮助和希望。（转化医学网360zhyx.com）
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The route to personalized medicine in bladder cancer: where do we stand?
Targeted Oncology    doi:10.1007/s11523-015-0357-x
Francesco Massari , Chiara Ciccarese , Matteo Santoni , Matteo Brunelli, Alessandro Conti, Alessandra Modena, Rodolfo Montironi, Daniele Santini, Liang Cheng, Guido Martignoni, Stefano Cascinu, Giampaolo TortoraShow less
Recent advances in molecular biology and drug design have described novel targets in bladder cancer. EGFR, fibroblast growth factor receptor (FGFR), VEGFR, phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway, PD-1, cyclooxygenase 2 (COX-2), Aurora kinase A, and miRNA are just examples of these opening frontiers. In addition, epithelial to mesenchymal transition (EMT) and cancer stem cells (CSCs) are promising candidates for future therapeutic approaches. Novel agents, combination, and sequences are emerging from the 747 clinical studies presently in course in bladder cancer to optimize patient outcomes. This report describes the emerging targets and provides an update on ongoing phase I, II, and III trials and preliminary results on targeted agents, used alone, in sequences, or in combination for patients with bladder cancer.
作者简介：
程亮，现任美国印第安那大学医学院Virgil H. Moon讲席教授，分子诊断实验室主任，泌尿病理主任， 病理系及泌尿系终身教授。程亮毕业于北京医科大学(北京大学医学部)， 后在美国Case Western Reserve University和Mayo Clinic接受专业病理训练，持有美国外科病理、临床病理和分子遗传医师执照。现任Molecular Cancer (Associate Editor)，Hum Pathol(Senior Associate Editor)，Eur J Cancer，Mol Cancer，Future Oncology，Urol Oncol Crit Rev Oncol Hematol，Am J Surg Pathol，Mod Pathol，J Pathol，Histopathology等30多个国际著名杂志的编委，在影响因子较高的期刊，包括Nature Biotechnology，J Clin Oncol，PNAS，JNCI，Cell Metabolism，Mol Cell，Cancer Res，和Clin Cancer Res等杂志发表SCI学术论文700多篇，被引用超过二万4千多次( h-index，81)。主编和撰写的著作有Molecular Genetic Pathology， Molecular Surgical Pathology， Urologic Surgical Pathology， Essentials of Anatomic Pathology， Atlas of Anatomic Pathology (Series Editor)，及Bladder Pathology等。