【盘点】癌症个体化治疗研究进展

      个体化治疗是当代医学理念重要的发展方向，其核心是充分考虑患者个体的遗传因素、一般状况（如性别、年龄、体重、病理生理特征等）以及同时服用其他治疗药物药物等综合因素，制定针对个体安全、有效、合理的治疗方案等。

  进行个体化治疗就是要找到合适的病人，在合适的时间进行合适的治疗。陈志南说，患者的药物代谢存在代谢酶、变异体和受体基因的差异，实现个体化治疗的个性药物及其分子分型检测新措施，选择正确分子标记物的个性化处方，是临床治疗亟待解决的重大科学问题。发展各种药物基因型和基因表型的检测试剂，对患者药物反应进行预测显得十分重要，这种“一药一盒”的临床举措，是提高患者治疗效率的重要途径。

  本文中小编盘点了近些年癌症的个体化疗法研究进展。

  【1】Nature：肿瘤个体化治疗前景将面临考验
  癌症个体化疗法是一种根据癌症患者的独特遗传学，采用特异和最佳治疗方案对患者进行治疗的方法。
  日前，一项刊登在《自然》（Nature）杂志上的最新研究却让其变得复杂，研究人员发现了这种药物筛查方法中存在的缺陷。
  达纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）John Quackenbush 领导的一支研究小组将 2012 年发表在《Nature》杂志上的两项研究的数据进行了比较，这两项研究针对一些药物是否能够有效地对抗培养的不同癌细胞系进行了测试，总共检测了 15 种药物和 471 个细胞系。此外，这两项研究还分析了这些细胞的遗传特征，例如它们的 DNA 突变以及基因表达等。
  【2】重庆建成首个癌症“个体化治疗”实验室
  记者从重庆市肿瘤医院获悉，以重庆市肿瘤研究所、重庆市癌症中心、重庆市肿瘤医院为依托单位的“肿瘤转移与个体化诊治转化研究重庆市重点实验室”通过了重庆市科委认定，成为重庆首个以肿瘤转移和个体化诊疗为研究方向的重点实验室。

  今年52岁的张女士是一名肺癌患者，用于治疗此病的药物多且价格昂贵。为了不让张女士花冤枉钱，主治医生建议张女士做一个“个体化治疗”的检测，以便确定哪种化疗药物对她最有效、副作用小。

  “治病用个药怎么还得再花钱做检查？”，患病以来的高昂治疗费用已让张女士一家不堪重负，遂谢绝了医生的建议。临床医生只好凭着自己的从医经验为张女士选用了一种治疗肺癌的化疗药物。

  然而，在经过一段时间化疗后，效果却不明显。主治医生告诉张女士，很有可能是她对该药物的敏感性不高，药效并没有发挥很好的治疗作用。随后，张女士听取了临床医生之前的建议，到实验室做了检测。经过检测，临床医生及时更换了治疗药物，张女士的治疗效果明显好转，药物带来的副作用也有所减轻。

  【3】PNAS：新型癌症药物筛选芯片平台助力个体化治疗
  尽管癌症干细胞（CSC）已成为一个很有前途的研究对象，但是它们很稀少，而分离起来也相当复杂，这使得它们难以应用于药物筛选。最近，佛罗里达大学的研究人员开发出一种新方法，有望克服这一障碍，在微型芯片平台上实现药物筛选。这一成果于近日在线发表在《美国科学院学报》（PNAS）上。
  传统的药物筛选需要大量的细胞，这就为那些涉及到稀有细胞的研究带来了难题。尽管技术进步已经催生了新的细胞分析芯片，它们需要的细胞量要少得多，但这些芯片也并非完美，仍有一些缺点。
  佛罗里达大学的研究人员表示，许多新的方法都依赖于固定靶标分子，这限制了其在小分子药物库上的应用。同时，其他一些方法依靠机械臂来点样，这种技术不适合广泛采用。
  研究人员指出，尽管目前已经有了捕获单细胞的芯片平台，但在确定化疗效果时，最好还是采用那些使用较多细胞的方法，这能够更好地捕获细胞反应的变化。“此外，人们也开发出装有药物的聚合物膜芯片，不过芯片上的单层细胞容易受到细胞信号通路的影响，这对于多潜能细胞尤为重要。”
  【4】乳腺癌治疗决策：从个体化治疗到精准医学
  第14届St.Gallen国际乳腺癌会议于2015 年3月在奥地利维也纳召开，该会议两年召开一次。此次会议的主题是“个体化治疗到精准医学”，讨论更新国际早期乳腺癌专家共识（St. Gallen 共识）。共识专家团汇集了来自全球的乳腺癌外科、内科、放疗、基础医学、预防医学和公共卫生等各个领域的专家。会议聚焦早期乳腺癌治疗决策的个体化、精准医学和大数据等内容。本文就会议成果谈几点笔者体会。
  大数据时代临床研究结果解读
  临床研究优化治疗方案  1896年，乳腺癌根治术的实施开启了乳腺癌标准化手术治疗的历程。2002年，保乳手术长期随访结果得以公布。内分泌治疗方面，从20世纪初行卵巢切除术治疗乳腺癌，发展到20世纪60年代发现乳腺癌的雌激素受体（ER），随后他莫西芬、芳香化酶抑制剂不断得到临床研究和应用。辅助化疗方面，1974年开始CMF临床研究，1997年抗人类表皮生长因子受体2（HER2）开启了靶向治疗时代。乳腺癌的综合治疗模式越来越成熟，早期乳腺癌的治疗效果不断提高。

  200年来大量的临床研究数据弥补了既往传统的医学模式和个体医生临床经验的不足，能够增加人类对乳腺癌的认识和了解，更有利于全面评价和比较现有的治疗方案，更好地论证新的治疗方法的疗效和安全性，进而探索疾病的防治策略，从而改变治疗领域的临床实践指南。

  【5】精准医学：肺癌个体化治疗 “牛”团队连发10篇高分SCI
  上海市临床生物信息学研究所是上海市卫计委批准的、依托复旦大学中山医院、融临床信、分子组学和生物信息学为一体的临床生物信息学研究发展平台 (www.fuccb.com ； www.fuccb.org )。其中，王向东教授的研究团队主要致力于研究急慢性肺损伤和肺癌致病分子机理、生物标记物、和精准靶向诊治。通过基础研究来解决临床上面临的实际问题，  努力实现科学研究的临床应用。近期，王向东教授团队成员在Cancer Metastasis Rev（IF：7.234）杂志上发表10余篇文章，从不同层面阐述了肺癌转移的分子机制和治疗靶点。
  其中，王向东教授发表的关于精准医学五大重要因素和肺癌转移研究的机遇和挑战引起了广泛的关注。结合各种高通量数据库数据分析，武多娇博士对临床生物信息学在肺癌特异性标志物中的应用进行了归纳总结。张勇博士和王坚医生等分别从1，7，19号染色体上阐述了不同类型和分期的肺癌基因和表型的差异性表达。
  【6】Cell子刊：个体化癌症治疗需从两手抓
  靶向推动细胞生长的代谢反应是当前科学家热点研究的癌症治疗策略之一。然而来自Cell Metabolism杂志的一篇研究报告显示单一代谢靶向性治疗策略并不适合于所有人。个体化代谢图谱对于精确描述各种肿瘤的特征，由此选择出最佳的治疗方案具有至关重要的意义。
  小鼠研究的实验数据表明肿瘤的代谢图谱会因为特定肿瘤中的基因及起源组织的不同而存在较大的差异。
  加州大学旧金山分校的Michael Bishop 说：“当前的癌症研究以基因组学占据统治地位，科学家们希望能借助遗传指纹来指导我们开展临床治疗。问题是那样是否就够了。我们认为不能因为代谢改变太过复杂，难于预测就忽视它。或许有必要代谢组（metabolome）和基因组两手抓。”

  正如癌症基因组指的是全套的基因，代谢组指的是一种特定肿瘤中全套的代谢产物。肿瘤的代谢改变长期被视为是抗癌治疗的一个重要靶向策略。肿瘤细胞系主要依赖糖酵解进行代谢，其耗糖速度远远大于正常细胞，这一现象即是众所周知的“瓦伯格效应”（ Warburg 效应）。人们通常认为尽管癌症是一种具有遗传异质性的疾病，但代谢改变却是癌症的普遍特征。Bishop 和 Mariia Yuneva领导的研究小组疑惑根据遗传病因的不同，癌症的代谢如何发生变化。

  【7】Nature：科学家开发出高效个体化的癌症疫苗
  在不久的将来，医生们或许可以用个体化疫苗来治疗某些癌症患者，刺激他们的免疫系统攻击恶性肿瘤。由华盛顿大学医学院的科学家们领导的一项新研究，让这种疗法向着现实又迈近了一步。
  华盛顿大学的科学家们正在一项由Siteman癌症中心Gerald Linette博士和Beatriz Carreno博士领导的临床试验中，对黑色素瘤患者进行个体化癌症疫苗评估。此外，研究人员也在致力于利用这些疫苗来对抗乳腺癌、脑癌、肺癌和头颈部癌症，在未来的一到两年内预计还将启动其他的临床试验。
  这些发表在Nature杂志上的新研究将焦点放在了癌症和免疫系统上，科学家们在计算机模拟、细胞培养物和动物模型中测试了这些研究阶段的疫苗。结果显示，这些疫苗能够使免疫系统破坏或缓解相当数量的肿瘤。例如，疫苗治愈了近90%罹患一种晚期肌肉癌症的小鼠。
  论文的资深作者、华盛顿大学人类免疫学和免疫疗法项目中心主任、病理学和免疫学教授Robert Schreiber博士说：“这证明了这些个体化癌症疫苗效力非常强大，现在有必要应用于人类癌症。”
  构建个体化疫苗从获得来自患者肿瘤和正常组织的DNA样本开始。研究人员对DNA进行测序鉴别出一些突变癌基因，这些基因生成的蛋白质版本只存在于肿瘤细胞之中。随后他们对这些蛋白质进行分析确定哪些最有可能被T 细胞识别及攻击。再将这些蛋白质的部分整合到给予患者的疫苗中。
  【8】Cell：新技术或加速个体化癌症疗法的开发
  根据来自Dana-Farber癌症研究所的研究人员所说，通过检测当肿瘤细胞暴露于各种抗癌药物之时其如何有力地开启“自毁”信号，一种新型的实验室测试方法可在不到24小时的时间内预测哪种药物最有可能对特定肿瘤起作用。
  科学家们说，这一技术有可能促成比现有的更可靠及快速、用于“个体化”癌症治疗的工具，目前他们已开始着手进行临床测试。
  由Dana-Farber癌症研究所肿瘤学家Anthony Letai博士领导的这一研究小组，Cell杂志上报告称，在实验室里测试的对抗多种癌细胞的大量药物中，这种检测方法始终如一地预测出了“胜利者”。在大多数的情况下，抗癌化合物与肿瘤细胞混合16小时后便显现出了答案。生物通
  研究人员写道：“我们证实了可以利用这种测试方法在许多疗法中选出对一种肿瘤最佳的治疗方法。我们还证明了，它可以在许多患者中挑选出最有可能对一种疗法产生反应的人。”

  这一技术被称作为动态BH3分析（Dynamic BH3 Profiling，DBP）。其目的在于检测用一种药物处理的癌细胞开始通过凋亡来摧毁自身的一些最早期的迹象。凋亡是清除机体不需要或危险异常细胞的一种自然质量控制过程。

  【9】Science：一种新型的个体化癌症疫苗
  来自华盛顿大学医学院的研究人员报告称，他们的一项临床试验的早期数据表明，一些个体化的黑色素瘤疫苗可用来激起强有力的免疫反应对抗患者肿瘤中的独特突变。
  采用一种新方法开发癌症疫苗，研究人员首先测序了患者肿瘤以及健康组织样本的基因组，以鉴别出肿瘤细胞独有的突变蛋白即肿瘤抗原。然后，利用计算机算法及实验室测试，研究人员可以预测并测试出哪些肿瘤抗原最有可能激发有力的免疫反应，可以被用来纳入到疫苗中。
  研究人员将这些疫苗给予了那些接受手术切除肿瘤但癌细胞已扩散至淋巴结的黑色素瘤患者。这些临床研究结果为获得美国食品和药物管理局批准开展I期疫苗试验创造了条件。这项试验将招募6名患者。
  这篇Science论文报道了前三位患者免疫反应的相关数据。如果在更多患者中进行测试的结果证实疫苗是有效的，它们或许有一天会被拿来给予手术后的患者，刺激他们的免疫系统攻击残留的癌细胞及防止癌症复发。
  【10】Nature：科学家向个体化癌症免疫治疗又迈进了一大步
  德国的研究人员在开发个体化的癌症免疫治疗策略方面取得了重大进展。他们设法鉴别出了与各种癌症类型相关的一些遗传改变或突变，并确定了它们的个体蓝图。这使得科学家们有可能可以轻而易举地生成在动物模型中已被证实有效的某种定制癌症疫苗。
  不同于手术、化疗和放疗等传统的癌症治疗方法，癌症免疫疗法利用了免疫系统来对抗癌症。Ugur Sahin教授说：“我们现在知道了，我们的免疫系统自身能够识别癌症，并采取措施来对抗它。不幸地是，它通常无法控制住肿瘤。因此，刺激免疫系统，使得它能够抑制肿瘤生长并破坏恶性细胞是一种显而易见的策略。”很早以前人们就知道，每个肿瘤具有自己独立的遗传指纹，包括许多的遗传改变。
  创新的个体化癌症免疫疗法概念旨在鉴别出肿瘤中的这些突变，通过测序解译它的遗传蓝图，并利用这一蓝图作为模板来生成特异性针对肿瘤及患者的合成疫苗。这一疫苗随后将会指导培训机体自身免疫系统，使得它能够以一种靶向性方式来对抗癌症。

  Sahin 说：“患者之间的肿瘤突变差异很大，意味着制造出所需的疫苗是一个非常复杂的过程，到目前为止这一事实阻碍了实现这种有前景的疗法。通过我们近期的研究，我们找到了一种方法来绕过这一问题，并演示了在可接受的费用条件下应该采用什么形式的一种可行的策略。我们描述了一些基本的免疫学见解，以及应该使得我们能够将真正个体化的免疫疗法送至癌症个体处的一些技术进展。”

  【11】Cell：里程碑研究开启转移性癌症个体化治疗新时代
  一项具有里程碑意义的新研究揭示，几乎90%的晚期前列腺癌患者都携带着可以被一些现有的或新的癌症药物靶向的遗传突变。研究结果发布在国际杂志Cell杂志上。
  来自英国和美国的科学家们创建了一张已扩散至全身的致命前列腺癌的遗传突变综合图谱，在这篇论文中作者将其誉为是这一疾病的“罗塞塔石碑”（ Rosetta Stone，原意是指解释古埃及象形文字的可靠线索）。
  研究人员说，医生们现在可以开始测试这些“临床上可操控的”突变，为晚期前列腺癌患者提供一些现有的药物或药物组合来靶向他们癌症中这些特异的基因组变异。
  这项研究是由英国癌症研究院的科学家领导，与来自世界各地8个学术临床试验的研究人员共同合作完成。皇家Marsden NHS基金会和美国一些医院的医生负责收集了大量的转移性癌症样本——这些癌症已由原发肿瘤扩散到了身体的其他部位。通常要获得这样的样本非常的困难，这是全球第一项研究对已对标准治疗产生耐药的转移性前列腺癌开展全面深入的分析。（转化医学网360zhyx.com）
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