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腾讯登录【盘点】全基因组测序助力疾病研究进展
| 导读 | 目前科学家利用已经将全基因组测序应用到了多个领域的研究中，本文中小编就盘点了近些年来全基因组测序的研究进展。 |
近些年来，随着科技的发展、研究的深入及投资的加大，科学家在其研究中不断开始使用全基因组深度测序技术进行相关的研究，相关的测序技术的应用也加速了研究者的课题研究的深度以及实验结果的可靠性。
全基因组测序技术即是对未知基因组序列的物种进行个体的基因组测序技术，在1986年研究者Renato Dulbecco提出人类基因组定序，全基因组测技术包括提取基因组DNA、随机打断、基因簇制备、对插入片段进行测序等过程。全基因组测序覆盖面广，能检测个体基因组中的全部遗传信息；准确性高，其准确率可高达99.99%。目前科学家利用已经将全基因组测序应用到了多个领域的研究中，本文中小编就盘点了近些年来全基因组测序的研究进展。
【1】《转》访Morton教授：全基因组测序助力耳聋精准医疗
大部分遗传性疾病都会存在人种间多态性现象，这一点毫无疑问。目前共发现150个非综合性听力损失的致病位点，但是致病基因目前只报道83个。听力损失的遗传异质性和临床表现差异性，为该病的精准诊断提供了可能。NGS这种高通量检测方法可以对耳聋缺陷基因进行全面分析和检测，在过去的十年中，位于波士顿的一家经过CLIA认证实验室，已经对超过3000名患者进行耳聋基因检测，致病位点检出率逐年升高，因为得益于检测技术的进步，可以检测的基因和突变位点逐年增多。尽管如此，实际操作中仍然有66%的假阴性率，这主要是因为：①目前检测大部分只在致病基因的外显子区域进行筛查；②基因结构多态性不能从外显子的基因序列上真实反映出来；③每个检测机构对样本的测序覆盖度不一样，导致一些致病基因的拷贝数异常检测无法衡量。全基因组测序有望能解决上述问题。
【2】Nature Genetics：全基因组测序的诊断价值
根据《Nature Genetics》上发表的一项新成果，全基因组测序有望用于临床上的遗传病诊断。这项研究评估了影响全基因组测序在临床诊断中取得成功的因素。
这个国际研究小组由英国的研究人员领导，对156个病例或家庭开展了临床基因组测序。这些病例有着遗传疾病的特征，但无法通过之前的筛查检测来解释。通过基因组测序，他们诊断出五分之一的病例，其中三分之一以上被认为是孟德尔疾病。
作者在文中写道：“我们的结果证明了基因组测序在常规的临床诊断中的价值，但也突出了许多尚未解决的挑战。”这篇文章的通讯作者是牛津大学Wellcome Trust人类遗传学中心的Gilean McVean。
McVean及其同事考虑了156个个体或家庭，他们患有原因不明的孟德尔疾病或免疫疾病。研究人员以平均32倍的覆盖度对每个个体的基因组进行测序。对于88%以上的蛋白质编码序列，平均覆盖深度至少为20倍。
【3】Nature：全基因组测序重新定义癌症之王基因组突变蓝图
近日，一项发表于国际著名杂志Nature上的研究论文中，来自英国和澳大利亚的研究人员对100位胰腺癌患者癌症组织的基因组进行了深入分析，结果发现了4种不同的亚型，这或许可以帮助后期开发治疗胰腺癌患者的新型疗法。文章中研究人员利用全基因组测序技术揭示了肿瘤基因组结构性改变的光谱模式，该技术可以帮助研究者有效地观察到基因组整体及局部的DNA损伤情况。
胰腺癌患者的平均生存中值为6个月，该病5年生存率低于5%，目前在临床上急需新型疗法来抑制或者缓解胰腺癌的发展及恶化。
此前研究中，研究者仅对相同的100名病人进行了外显子组的检测，结果揭示了肿瘤组织复杂的突变体蓝图，同时也揭示了肿瘤组织庞大的异质性，研究者说道，我们发现了成千上万个基因突变，而这项研究中进行全基因组测序相比之前可以为我们更好地进行胰腺癌细胞基因组的成像，这样我们就可以对癌症患者进行更好地分析研究，来开发新型的治疗手段。
【4】全基因组测序技术可鉴别与癌症相关的基因突变
近日，一篇发表于国际杂志EbioMedicine上的研究报告中，来自美国德州大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）的研究人员指出，利用全基因组测序技术可以帮助鉴别病人患遗传性癌症的风险，这或许有助于开发出癌症预防及诊断的新型策略。
本研究首次利用全基因组测序技术对258名癌症患者机体的基因组进行了分析，从而为改善诊断诱发癌症的突变的能力提供了一定帮助。研究者Theodora Ross教授说道，全基因组测序是一种新型的遗传工具，其可以更为精确地确定一个人机体DNA序列的信息，我们的研究结果显示，大约90%的临床鉴别突变都可以被检测出来，而且额外的癌症基因突变也可以被发现；这些遗传突变的发现并就可以有效帮助研究人员开发改善癌症患者护理及治疗的方法，也有助于发现一些新的癌症基因。
【5】人的一生，全基因组测序引发的4个需求
2014年年初Illumina公司推出的HiSeq X Ten 测序平台，实现了“人类基因组测序成本降低至1000美元”的设想。该测序平台测序成本为当前其他测序平台成本的20%。换句话说，Illunima公司在引领二代测序市场的发展，促使测序成本呈跳水式骤降。
在三代测序平台方面，太平洋生物科技公司的 PacBio RS II测序平台能更好的满足多种特殊区域的准确测序与组装。 PacBio 与X-Ten测序平台经常被联合使用，以获取高质量全基因组数据。科研人员和制药公司对高质量大数据的渴望，以及消费者对低成本测序的需求都将得到实现。
如果，测序成本在未来五年内降到几百美元甚至更低，人们的生活或许因此而改变。当低成本测序普及开来，一个人从出生到死亡，对基因组测序将有4个方面的需求。
【6】Science：全基因组测序探究疟疾传播机制
近日，发表在国际杂志Science上的一篇研究论文中，来自加拿大西蒙弗雷泽大学等处的研究人员对可传播疟疾的16种按蚊进行了遗传测序，从而为揭示人类为何对其易感提供了新的思路和线索。
文章中，研究者Cedric Chauve表示，我们利用计算机方法来重新构建蚊子祖先的基因组，并且分析在过去1亿年的过程中蚊子祖先染色体的进化情况；目的在于理解其染色体的进化过程，从而为揭开和疟疾相关的人类机体适应性机制提供帮助，同时研究人员也希望确定不同蚊子种间的遗传差异。
在不同蚊子种群之间仅有按蚊会向人类传播疟疾，按蚊是疟疾的有效携带者，这就要求研究人员需要深入揭示是什么样的遗传可塑性引发按蚊机体关键特性的突变从而使其具有疟疾传播能力。研究者补充道，这是一项非常有挑战性的研究计划，因为在没有获得其它种的精确研究数据的前提下，目前我们并不能对灭绝很久的蚊子祖先进行全基因组测序。
【7】Blood：科学家首次对外周T细胞淋巴瘤进行全基因组测序研究
美国Mayo诊所的研究人员完成了世界上首个外周T细胞淋巴瘤的全基因组测序分析，外周T细胞淋巴瘤是一种高度侵袭性的免疫系统癌症，这项研究揭开了其背后鲜为人知的遗传学致病因素。
Mayo诊所病理学家Andrew Feldman博士在Illumina GAIIx， HiSeq测序平台上，对外周T细胞淋巴瘤进行了全基因组测序分析，在多发性外周T细胞淋巴瘤中发现了13个基因组异常。其中的5个与重要的p53蛋白的合成及其活性有关，由于p53蛋白在细胞周期中的核心作用及其抑癌能力，它常被称为“基因组的保卫者”。
该文章提前发表在国际杂志Blood上。“每当我诊断出一例外周T细胞淋巴瘤，我都会想到有三分之二的患者会被这一疾病击败，”Feldman博士说。“这种感觉非常糟糕，而我希望这项研究能改变这一状况。”
【8】Science：英国公布大型全基因组测序计划
基因分析技术在快速发展，昨日英国首相宣布了一项大型计划，将对患有癌症及罕见疾病的十万英国人进行全基因组测序。现在许多国家都在为治疗疾病而努力解码国民的DNA，而英国这一新项目的不同之处在于，其测序的是全基因组而非基因组个别区域。
英国首相David Cameron在声明中称，英国国民医疗保健体系NHS已经划拨一亿英镑用于这一项目，这一测序项目预计会持续三到五年。这一项目联合了欧洲等地的许多测序项目和生物信息库。三月份，英国正式开启了包括五十万人健康信息和血样的生物信息库。在二月，挪威也宣布计划测序一千位癌症患者的肿瘤基因组。
英国这一新项目可能还有更深远的意义。“从全基因组测序的规模来讲，这项研究是独一无二的，”麻省总医院研究癌症遗传学的肿瘤学家Leif Ellisen说。目前也有其他全基因组测序项目正在进行，例如纽约的一个项目正在测序一千位阿尔茨海默症患者的基因组，但这些项目涉及的疾病范围较窄而且参与人数也较少。
【9】STM：全基因组测序或助力癌症的诊断
来自约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的科学家们开发了一种测试方法，利用常规巴氏检测（Pap test）获得的宫颈分泌物来检测卵巢癌及子宫内膜癌。在一项初步研究中，研究人员采用这种命名为“PapGene”的测试方法，依靠全基因组测序癌症特异性突变，检测出了全部24个子宫内膜癌，以及22个卵巢癌其中的9个，准确率分别为100%和41%。这些实验结果发布在1月9日的Science Translational Medicine杂志上。
尽管研究人员指出在临床应用前还需要开展较大规模的测试，他们也表示相信这种测试方法有潜力开创出新的全基因组癌症筛查检测。
巴氏测试是一种从子宫颈部获取细胞，显微镜下检测癌症迹象的诊断方法，被广泛及成功应用于宫颈癌筛查。然而，当前却还没有适用于卵巢癌和子宫内膜癌的常规的筛查方法。
约翰霍普金斯大学肿瘤学副教授、Swim Across America实验室主任Luis Diaz博士说：“由于巴氏检测偶尔包含有从卵巢或子宫内膜脱落的细胞，来自这些器官的肿瘤细胞可能也存在于分泌液中。我们的基因组测序方法有潜力以一种可扩展的、符合成本效益的方式检测这些癌细胞。”
【10】全基因组测序揭示肝癌相关基因突变
由亚洲癌症研究组织（ACRG）、深圳华大基因研究院等多家单位合作完成的与肝细胞癌相关的基因突变研究成果于Genome Research杂志上发表。这是继2012年3月份在《自然-遗传学》上发表的乙肝病毒整合机制研究之后，该研究团队在肝癌研究中所取得的又一重大突破，为肝癌的分子诊断、治疗及靶向药物开发等奠定了重要的遗传学基础。
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是目前最常见的一种肝癌，约占原发性肝癌的90%，我国更是该病的高发区之一。癌变本质上讲是体细胞随机积累起来的一些关键性基因组、转录组以及表观遗传变异所造成的。尽管当前已有众多肝细胞癌相关的研究，但由于技术和样本量的限制，依然没有发现明确具有普遍意义的基因突变。新一代测序技术从全基因组水平上为肝细胞癌的研究提供了一条新途径，能够使科研人员更好地认识肿瘤生物学，从而为新药研究及开发等奠定坚实的遗传学基础。
在本研究中，科研人员分别对88例肝细胞癌患者（其中81例HBV阳性和7例HBV阴性）的肿瘤组织和癌旁组织进行了全基因组测序。他们通过对全基因组范围内的单碱基变异（SNV）、拷贝数变异（CNV）、插入缺失（Indel）、结构变异（SV）以及HBV整合位点进行检测，发现了一系列与HBV介导的肝细胞癌发生、发展相关的基因突变及相关信号通路变化。他们并将这些突变与临床症状相联系进行了全面分析，为肝细胞癌的诊断、治疗提供了新思路。
【11】Nat Genet：全基因组测序的诊断价值
根据《Nature Genetics》上发表的一项新成果，全基因组测序有望用于临床上的遗传病诊断。这项研究评估了影响全基因组测序在临床诊断中取得成功的因素。
这个国际研究小组由英国的研究人员领导，对156个病例或家庭开展了临床基因组测序。这些病例有着遗传疾病的特征，但无法通过之前的筛查检测来解释。通过基因组测序，他们诊断出五分之一的病例，其中三分之一以上被认为是孟德尔疾病。
作者在文中写道：“我们的结果证明了基因组测序在常规的临床诊断中的价值，但也突出了许多尚未解决的挑战。”这篇文章的通讯作者是牛津大学Wellcome Trust人类遗传学中心的Gilean McVean。
McVean及其同事考虑了156个个体或家庭，他们患有原因不明的孟德尔疾病或免疫疾病。研究人员以平均32倍的覆盖度对每个个体的基因组进行测序。对于88%以上的蛋白质编码序列，平均覆盖深度至少为20倍。
研究小组追踪到33个病例中的致病变异，刚好超过21%。孟德尔疾病的诊断率更高。对于68个病例中的23个，他们发现了致病突变，诊断率接近34%。此外，对于14个家系中的8个，他们也能成功诊断，比例达到57%。
当研究人员深入探讨可能影响成功诊断的技术特征时，他们发现，基因组中不同区域的覆盖度变化似乎并没有明显影响他们追踪致病变异的能力。
【12】PNAS：中国科学家发表全基因组测序新发现
复旦大学上海医学院高谦（Qian Gao）教授课题组的研究人员与来自中国、西班牙、瑞士等国的科学家们展开合作，在新研究中采用全基因组测序结合大规模基因分型揭示出了结核分枝杆菌北京家族菌株的起源、进化及其与现代人类迁移的联系。这项研究发布在PNAS杂志上。
我国是全球22个结核高负担国家之一，结核病人数位居世界第二。我国的结核疫情主要是由结核分枝杆菌北京家族菌株所致。该菌株在东亚各国高度流行，并在全球广泛传播。在表型上，北京菌株通常被认为具有更强的致病性和耐药性，但不同实验或地区的结果并不一致；在基因型上，北京菌株被认为是一个遗传相似度极高的群体，但近期大量分型或测序数据提示该群体内部存在一定的遗传差异性。目前为止，北京菌株的遗传结构仍然缺乏系统的研究；北京菌株的起源问题也存在争议。了解北京菌株的起源、进化和传播历史对于进一步认识其在全球的广泛分布及其致病性和耐药性有重要的意义。
在这篇文章中人就人员通过对358株北京菌株进行全基因组测序确定了全球北京菌株的多样性特征。他们证实在东亚地区流行的北京菌株显示遗传多样性，而在全球流行的北京菌株则主要属于称作为“现代”型菌株的同源性更高的亚型。系统发生地理学和贝叶斯进化分析表明，北京菌株的起源于距今大约3万年左右的东南亚地区，这一时间与现代人口早期定居于东南亚的年代相符。（转化医学网360zhyx.com）
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