2015 EMN指南：多发性骨髓瘤相关性并发症的管理（指南可下载）

  2015年10月，欧洲骨髓瘤网络(EMN)发布了多发性骨髓瘤相关性并发症的管理指南。
  指南下载：2015 EMN指南：多发性骨髓瘤相关性并发症管理.pdf
  骨相关病变
  推荐意见：WBLD-CT是诊断多发性骨髓瘤（MM）患者细胞溶解性疾病的最新标准流程（1A级）。如果WBLD-CT不可用，那也可以使用常规放射。对于WBLD-CT检测中无溶解性疾病的无症状患者，可以进行全身MRI（如果不可用，也可以进行脊柱和盆骨MRI），而且，存在至少1个局部病灶的患者被认为患需治疗的有症状疾病（1A级）。PET/CT可能有助于更好的定义完全或严格意义的完全缓解（CR或sCR）和疾病进展（2B级）。
  二磷酸盐
  推荐意见：诊断伴随肾功能（肌酸酐清除>30mL/min）疾病和溶骨性疾病的MM患者时，除了接受特定的抗骨髓瘤疗法之外，还应当给予患者静脉注射ZA（4mg，至少输注15分钟，每3-4周一次）或氨羟二磷酸二钠（90mg，输注2-4小时，每3-4周一次）（1A级）。经传统放射评估未检测出骨疾病的有症状患者，可以接受ZA治疗（1B级）。MRI或PET/CT评估无骨损伤患者的优势尚未明确。对于无症状MM患者来说，不建议使用BPs（1A级）；如果发生与骨髓瘤无关的骨质疏松症或椎骨骨折，无症状患者应接受二膦酸盐治疗，剂量与骨质疏松症相同，并且ZA应持续给药。然而，目前仍不明明确哪些达到VGPR或更好缓解的患者可以获益于ZA持续疗法。同时，也没有支持氨羟二磷酸二钠持续使用的数据；因此应持续给药两年，之后由医师自行决定（2C级）。
  二磷酸盐的副作用及治疗
  推荐意见：对于低血钙症的预防，钙剂和维生素D3补剂应用于治疗所有静脉注射二磷酸盐（BP）的患者（1A级）。主治医师应当至少１年检测一次维生素D，并相应地给予管理。应当密切监测CrCl、血清电解质和尿白蛋白来监测所有接受BP疗法患者的肾功能；每次静脉输注前都应评估CrCl（1A级）：CrCl为30-60 mL/min的患者应当降低ZA剂量，并且不改变输注时间（1A级），而氨羟二磷酸二钠应输注4小时（1C级）。CrCl小于30 mL/min患者不应接受氨羟二磷酸二钠治疗（1A级）；CrCl 大于12 mL/min的患者可以接受氯膦酸盐治疗（2C级）。
  如果患者的肾功能恶化，应中止BP疗法，直至CrCl恢复基线值的10%（1B级）。对于不可能发生肾衰竭逆转的慢性透析患者，应每月接受一次BPs（2C级）；由于这些患者具有低血钙症的高风险，主治医师应对其进行密切监测。对于所有其它透析患者，应避免使用BPs疗法，直至他们不再依赖于透析且RI逆转至CrCl 大于30 mL/min（2C级）。接受BP疗法之前，患者应进行全面的牙齿检查，并解决所有主要牙齿问题（比如，拔牙术或其它牙科手术）。如果发生ONJ，应中止BP疗法，如果ONJ得到治愈，医师可自主决定重新使用该疗法。
  狄诺塞麦：狄诺塞麦还未被批准用于治疗骨髓瘤患者。目前正在进行一项对比狄诺塞麦和ZA疗效的大型III期研究。狄诺塞麦目前只用于治疗BPs难治性血钙过多的骨髓瘤患者。
  放射疗法：放射疗法只用于孤立性浆细胞瘤、有症状脊髓压迫症、极度痛苦的骨溶解患者，并用于预防病理性骨折。对于痛苦的溶骨性病变，10-15次剂量为3000 cGy的放射足矣。放射疗法可引起放射增敏药物的全身抗骨髓瘤疗法延迟，比如蒽环霉素和蛋白酶体抑制剂。
  球囊扩张椎体后凸成形术和椎体成形术：这些技术主要用于治疗疼痛性椎体压迫性骨折，将近80%的疼痛性疾病、对止痛药无反应的患者得到疼痛缓解。目前所有数据，包括一项III期研究和一项大型分析，表明球囊扩张椎体后凸成形术是降低癌症相关椎骨骨折疼痛的治疗方案，而且可降低骨水泥渗漏的发生率（1A级）。
  手术：非常有效的新型抗骨髓瘤疗法降低了过去十年的手术需求。目前，手术应当用于以下情况：i）修复长骨的病理性骨折；ii）预防和修复不稳定脊柱骨折的中轴骨折；iii）脊髓路存在骨碎片的脊髓压迫（2C级）。
  贫血
  推荐意见：ESAs疗法可作为持续症状性贫血（Hb<10 g/dL）患者的初始疗法，并且这些患者患贫血症的其它因素已经排除（1B级）。Epo-α的标准剂量为40,000 U/周，Epo-β为30,000 U/周，darbepoetin为150 μg/周或500 μg/三周。Hb浓度不应增加12 g/dL以上。如果6-8周后没有达到足够的Hb反应，应停止使用ESAs。ESA治疗过程中，真正的缺铁或功能性缺铁症应接受静脉注射铁剂治疗（1A级）。
  肾损伤
  推荐意见：每例发生RI的骨髓瘤患者都应接受全面的病情检查，以此确定RI的诱因。对于RI的评估，建议血清肌酸酐稳定的患者使用MDRD公式。肾衰竭患者应根据KDIGO分类进行分类（1B级）。新型公式，比如CKD-EPI（加或不加半胱氨酸蛋白酶抑制剂C）应当在临床试验中进一步评估，并在大型患者群中评估它们的实用性和预后影响。现有数据支持硼替佐米基础疗法治疗伴RI的MM患者的安全性和有效性，因此硼替佐米联合地塞米松（加或不加沙利度胺、阿霉素或环磷酰胺）疗法是推荐疗法（1A级）。来那度胺是轻度至中度RI的可行有效疗法，建议根据肾功能进行剂量调整（1B级）。
  周围神经病变
  推荐意见：在治疗化疗法诱导的周围神经病变（PN）时，预防法是患者生活质量改善和正在进行的治疗方案的关键策略（2C级）。临床上，所有接受神经毒素的MM患者在治疗之前都应定期接受PN症状评估；通过有效工具比如神经病总评分对PN分级是明智的（2C级）。治疗硼替佐米或沙利度胺诱发的PN时，剂量调整是治疗的金标准（1C级）。硼替佐米诱发的PN降低可以通过以下方式达到：a）及时进行剂量调整（1.3→1.0→0.7 mg/m2）；b）每周一次代替每周两次；c）皮下注射，而不是静脉注射。
  感染
  推荐意见：接种抗流感病毒疫苗，并且建议患者及其接触者都接种疫苗。另外，建议接种抗链球菌肺炎和流感嗜血杆菌疫苗，但是由于不能达到最佳免疫反应，所以不保证所有疫苗都有效（1C）。通常，骨髓瘤患者应避免使用活疫苗（2C级）。建议接受蛋白酶体抑制剂疗法的患者或进行ASCT/异体SCT时使用带状疱疹预防药阿昔洛韦或伐昔洛韦，主要针对血清阳性患者（1C级）。中止蛋白酶体抑制剂后应持续使用抗病毒疗法6周。由于使用来那度胺或泊马度胺治疗期间感染率增加，建议至少在前三个月使用抗生素预防（2C级）。预防免疫球蛋白置换不作为常规推荐；但是，它可能适用于严重的周期性细菌感染和低丙球蛋白血症患者亚组（2C）。
  静脉血栓栓塞
  推荐意见：开始IMiD疗法的患者应当接受VTE评估，并在治疗期间接受适当的抗凝剂（1A）。对于这些患者，阿司匹林足以作为低危患者的VTE预防法，除非患者有所禁忌（1B级）。另外，必须使用LMWH或全剂量华法林（1B级）。LMWH必须使用持续至少四个月，随后患者可能转换至阿司匹林预防法（2C级）。确诊的VTE的治疗必须根据国际或国家指南进行（1A级）。如果发生VTE，虽然使用抗凝剂，但主治医师还应当考虑中止相关抗骨髓瘤药物（2C级）。
  疼痛
  推荐意见：疼痛是很多MM患者的重要问题。关于骨疾病，使用BPs和抗骨髓瘤疗法、放疗或球囊扩张椎体后凸成形术治疗特定适应症可能控制患者的疼痛。主治医师应考虑到，对于一些患者，疼痛尤其是背痛可能是由于其它原因，而不是由骨髓瘤引起。缓解疼痛可以使用止痛剂或其它药物，根据有效数据，我们建议如下：扑热息痛可以通过高达1g的剂量控制轻度疼痛（1B级）。通常，非甾体类抗炎药应避免用于MM患者（2C级）。口服曲马多或可待因可用于控制轻中度疼痛（1C级）。
  如果发生慢性中度至重度疼痛，建议使用芬太尼或丁丙诺啡片剂或氧可酮（1B级）。对于严重的慢性疼痛，可以使用麻醉药阻塞神经，而使用化学、高温和冷冻进行神经破坏性阻塞可能产生持久的阻塞切疼痛缓解几周，几个月或未知。对于急性严重疼痛的管理，皮下注射阿片类药物可以快速缓解症状（2B级）。服用阿片类药物的患者还应服用泻药（1A级）。所有伴有慢性疼痛的患者还可作为钙通道阻滞剂、钠通道阻滞剂5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂或的候选人（1B级）。
  结论
  总之，与疾病和/或抗骨髓瘤药物相关的并发症会增加骨髓瘤患者的发病率和死亡率。另外，这种并发症也改变患者的体能状态来鉴别健康和体弱患者，由此选择和/或剂量降低疗法。因此，适当管理这些并发症对患者的生活质量和生存很重要，主治医师对这些并发症的管理要特别关注。
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