防止造血干细胞退化的新途径

  最近，西班牙国家癌症研究中心（CNIO）DNA修复研究小组负责人Juan Méndez带领的一项研究，揭示了负责再生血细胞的干细胞的衰老分子机制，并开辟了一种新途径，减少它们随着年龄增长而出现的渐进性功能下降。在中期或长期内，它也可能为再生障碍性贫血的疗法开发铺平道路，再生障碍性贫血是化疗和放射治疗中最常见的副作用，影响接受治疗的癌症患者。这项研究结果于本周发表在《Nature Communications》杂志上。
  在2014年，Méndez参与了由加州大学旧金山分校带领的一项国际研究，发表在Nature杂志。在这项研究中，他们发现了生成红细胞、血小板和白细胞（它们构成了免疫系统）的干细胞随时间推移而衰老退化的细胞机制。现在，CNIO的研究人员已经设法在小鼠胚胎中复制了这一新现象。
  因此，在这些胚胎中，他们降低了MCM3基因的水平，该基因是MCM复合体的一个组分，在复制过程中负责分离两股DNA双螺旋。DNA复制是一个重要的过程，当一个细胞要分裂时，它通过这个过程复制其基因组，这样，每一个拷贝都会被传递给它的两个子细胞。在DNA复制过程中，细胞需要保持高水平的MCM；否则，会发生一种称为复制压力（replication stress）的现象，这会对基因组造成不可逆的损伤。
  Méndez解释说：“当我们减少整个有机体中的MCM3基因水平时，我们观察到，复制压力尤其影响产生其他血细胞的干细胞，特别是，红细胞前体。在成年生物体中，红血细胞的产生和成熟是在骨髓中发生的，但在胚胎发育过程中，它主要发生在胎儿肝脏。在Mcm3缺陷型动物中，胎肝的干细胞退化，胚胎发展出一种严重的贫血症，使它们流产。我们可以说，复制压力可将胚胎干细胞转化为非常老的细胞。我们已经在移植实验中验证了这一结果，发现在受体动物中，具有复制压力的胎儿细胞，无法充分重建血液系统。”
  研究人员通过增加另一个基因CHK1的水平，防止了胚胎致死。“CHK1是负责保护细胞免受复制压力的一个基因。它监督DNA复制：当出错时，CHK1可减慢或停止细胞分裂，直到问题得到解决。”由于MCM3缺失，小鼠经受了复制压力，但具有较高水平的CHK1，表现出不那么明显的贫血，每10个胚胎中有4个发育正常，并完成妊娠。
  这项研究的作者介绍说：“这项研究一个有趣的意义在于，复制压力引起的贫血类型，非常相似于再生障碍性贫血（接受化疗或放射治疗的并发症），正是因为这些治疗，给增殖细胞的DNA造成了巨大的损害。在未来的研究中，研究人员将探索的一条途径是，将这些结果推广成这种贫血症的一种新疗法，同时也有助于减缓衰老对造血干细胞的影响。”
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