【盘点】癌症耐药性精彩研究一览

      时至今日，我们的科学家面临很多的医学难题，比如癌症，艾滋病，细菌性疾病耐药性等，其中癌症就是很难攻克的一大难题；近些年来，科学家已经在基因水平上进行了大量研究，来理解癌症及肿瘤的发生、发展及耐药性发生的原因，而肿瘤医学正在进入一个个性化治疗、精确治疗的崭新时代。经过很多年的探索研究科学家们已经使癌症成为一种可控制，甚至可治愈的疾病，使得患者的生存率达到从未有过的高度，然而有些癌症仍然难以治愈，有些癌症甚至已经出现了耐药性。

  本文中，小编整理了近些年癌症耐药性的相关研究进展。

  【1】Cell：维生素D或可破解肿瘤耐药难题
  维生素D为固醇类衍生物，又称抗佝偻病维生素，也是一种类固醇激素，维生素D家族成员中最重要的成员是麦角钙化醇和胆钙化醇。早在1824年，就有人发现鱼肝油可在治疗佝偻病中起重要作用。1918年，英国的梅兰比爵士证实佝偻病是一种营养缺乏症。但他误认为是缺乏维生素A所致。1930年Gottingen大学的A.Windaus教授首先确定了维生素D的化学结构，1932年经过紫外线照射麦角固醇而得到的维生素D2的化学特性被阐明。维生素D3的化学特性直到1936年才被确定。最近许多研究表明，维生素D参与机体炎症免疫调节。
  胰腺癌是癌症之王，是因为这是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，5年生存率<1%，是预后最差的恶性肿瘤之一。其发病率和死亡率近年来明显上升。胰腺癌90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，治愈率非常低。一些世界知名的人物如苹果公司创始人乔布斯和电影《人鬼情未了》男主演帕特里克都是死于这一疾病。根据美国国NIH的统计，美国每年有大约4.6万新确诊患者，大约4万人死于胰腺癌。
  【2】Sci Signal：癌细胞产生耐药性的精细路径
  近日，刊登在国际杂志Science Signaling上的两篇研究论文中，来自美国杜克癌症研究所（Duke Cancer Institute）的研究人员通过研究揭示了促进特定癌细胞对致死性疗法产生耐药性的分子机制。
  文章中，通过绘制黑色素瘤、乳腺癌及骨髓纤维化癌细胞对特定药物产生耐药性的关键步骤，研究人员揭示了许多阻断癌细胞产生耐药性的关键靶点，对于后期开发有效应对癌症的疗法非常重要。研究者Kris Wood说道，目前抗癌疗法的临床耐药性是主要的问题所在，而当前解决该问题最符合逻辑的策略就是揭示肿瘤细胞产生耐药性的分子机理。

  研究者表示，我们开发了一种筛查技术，可以帮助我们快速有效地鉴别出产生耐药性的细胞路径，而利用这种关键路径我们就可以在实验室中研究如何抑制癌细胞产生耐药性。随后研究者对一系列细胞信号路径进行了广泛的观察调查，当这些信号路径激活时其就会引发癌细胞产生耐药，当然这种关键机制在临床上也是相关的。

  【3】Cell Rep：科学家鉴别出了治疗耐药性黑色素瘤的新靶点
  近日，来自美国桑福德-伯纳姆医学研究所（Sanford-Burnham Medical Research Institute）的科学家在国际杂志Cell Reports上刊登了他们的最新研究成果，研究者发现一种特殊的分子改变会使得黑色素瘤对常见的药物BRAF抑制剂产生耐药性，而靶向这种特殊的分子路径（分子改变）或可帮助开发一种新型有效的策略来改善耐药性黑色素瘤患者的健康和生活质量。
  黑色素瘤是一种致死性的皮肤癌，每年其在美国会引发超过8000人死亡，大约有50%的黑色素瘤患者都是因为BRAF基因突变引发，而携带这种肿瘤的患者可以利用BRAF抑制剂进行治疗，尽管BRAF抑制剂可以快速而且有效地遏制肿瘤，但其作用却非常有限，因为大部分的肿瘤会在治疗数月之后产生耐药性。
  研究者Ze'ev Ronai博士说道，黑色素瘤会通过利用不同的信号通路来促进细胞生长，进而对BRAF抑制剂产生耐受性；而我们的研究则发现了一种名为JAK1的通路，其可以诱导黑色素瘤对BRAF抑制剂产生耐药性，因此靶向作用JAK1通路或可有效克服耐药性的发生，从而改善黑色素瘤对BRAF抑制剂的作用。
  【4】Cancer Discov：科学家发现耐药性前列腺癌的免疫标志物
  发表在国际杂志Cancer Discovery上的一篇研究论文中，来自冷泉港实验室的研究人员通过研究揭示了免疫系统组分白细胞介素-6的信号驱动恶性耐药性的前列腺癌的分子机制。
  研究者Trotman说道，我们研究发现，白细胞介素-6或是指示对激素疗法产生耐受性的前列腺癌的标志物，相关研究结果对于开发治疗前列腺癌的新型疗法或带来巨大帮助。当前的主要问题是不同前列腺癌患者对激素疗法的差异性非常让人不可思议，对于有些患者而言或许疗法非常有效，可以明显降低患者的疾病负担，但对于另外一些患者而言却并没有任何作用。

  预测哪些患者会因激素疗法而获益对于有效治疗前列腺癌患者非常有效，而研究者们希望将白细胞介素-6的研究转化到临床中去，这或许可以帮助医生们对反应良好的患者和反应不良的患者进行分类。目前研究者开始对转移性前列腺癌的遗传性工程化小鼠模型进行研究，他们希望可以寻找到引发肿瘤转移及对激素疗法耐受的细胞信号，结果研究者发现，和前列腺癌转移密切相关的两种基因：PTEN和p53的缺失会导致白细胞介素-6的分泌，而由白细胞介素-6产生的信号随后可以激活癌基因MYC的表达，而MYX可以驱动癌细胞增殖及疾病进展。

  【5】破解癌细胞多药耐药性 药物设计提供新思路
  中国科学技术大学化学与材料科学学院梁高林教授课题组与生命科学学院张华凤教授课题组合作，发现一种“智能”克服肿瘤多药耐药的新方法，并在小鼠体内验证了其优异的抗多药耐药效果。国际著名学术期刊《德国应用化学》近日在线发表了该研究成果。
  肿瘤的多药耐药性是指肿瘤细胞长期接触某一化疗药物而产生的不仅对此种化疗药物耐药性，而且可对其他结构和功能不同的多种化疗药物产生交叉耐药性的现象。它是导致癌症化疗失败的重要原因之一。多药耐药现象源于细胞膜多药耐药蛋白的表达增多，该蛋白具有泵出药物的功能，导致药物在到达胞内靶点前即被拦截或排出。解决该问题的传统做法是，通过抑制多药耐药泵出作用或利用纳米载体负载大量药物，但这样往往会向生物体内带入不必要的毒性物质。因此，开发出更安全的抗多药耐药性药物非常重要。
  与上述方法不同，梁高林课题组设计的“智能”小分子药物（2-氰基苯并噻唑-紫杉醇）进入癌细胞后，可以在细胞内高表达的弗林酶作用下，自组装生成含紫杉醇的纳米粒子，并富集在癌细胞中。纳米药物在癌细胞内的酯酶作用下，缓慢释放出游离的紫杉醇，从而杀死癌细胞。
  他们与张华凤课题组合作，在构建有多药耐药模型的癌细胞及活体肿瘤小鼠实验中显示，与已有的药物紫杉醇相比，2-氰基苯并噻唑-紫杉醇的抗耐药指数在癌细胞和模型肿瘤小鼠中分别提高了4.5倍及1.5倍，并且没有对小鼠产生毒性。
  【6】PNAS：中国科学家发表癌症耐药研究新成果
  来自北京大学肿瘤医院、北京生命科学研究所（NIBS）的研究人员证实，BMP-BMPR信号通路激活导致了EGFR突变肺鳞癌患者对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药。这一研究发现发布在7月27日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。
  北京大学肿瘤医院的王洁（Jie Wang）教授及美国科学院院士、北京生命科学研究所所长王晓东（Xiaodong Wang）博士是这篇论文的共同通讯作者。
  肺癌是目前发病率和病死率最高的恶性肿瘤，在世界范围内每年因肺癌导致的死亡超过100万人。根据临床和组织病理学特征，肺癌可以大致分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌(SCLC，)两种类型，其中非小细胞肺癌约占全部肺癌的85%。NSCLC可进一步细分为腺癌（ADC，约占48%）、鳞癌（SqCCs，约占28%）和大细胞癌（LCC，约占24%）。

  表皮生长因子受体（EGFR）是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，为HER/ErbB家族的4个成员之一，其在肿瘤细胞的生长、局部浸润、血管形成、肿瘤转移以及蛋白翻译和细胞代谢中都起到重要作用。

  【7】科学家揭示非小细胞肺癌对疗法的耐药性如何被克服
  一种潜在的癌症疗法制剂截至目前为止对于常见肺部肿瘤或许效果甚微；近日，发表于国际杂志PNAS上的一篇研究报道中，来自曼彻斯特大学的研究人员通过研究或许就可以克服肺癌对这种新型疗法的耐受性。
  文章中研究者检测了常见类型的肺癌对特殊因子的作用，而这种常见类型的肺癌对名为TRAIL细胞因子耐受，TRAIL会促进多种类型的肿瘤细胞死亡。非小细胞肺癌在所有肺癌中占85%的比例，而在这种类型的癌症中，名为miR-148a的小RNA分子在TRAIL耐受的癌症细胞中处于被抑制的状态，而miR-148a可以促进肿瘤细胞对细胞因子TRAIL敏感，从而使得肿瘤萎缩。
  研究者Michela Garofalo说道，阐明肺癌对细胞因子TRAIL耐受的机制对于开发新型疗法来治疗非小细胞肺癌提供了一定的研究基础和希望。miR-148a分子似乎在癌细胞耐药性上扮演着重要角色。文章中研究者还发现了另外一种特殊机制可以使肿瘤对TRAIL耐受，NF-κB是一种特殊蛋白，在耐药性的肺部肿瘤中TRAIL自身就可以增加NF-κB的供给，通过抑制细胞中NF-κB的水就可以使得TRAIL更加有效地促进癌细胞死亡。
  【8】Science：新技术平台加速癌症耐药难题研究
  治疗耐药限制了当前靶向治疗药物的疗效，一种新型筛查平台或有可能促成真正的个体化治疗策略来解决这一难题。在发表于Science杂志上的一篇论文中，来自麻省总医院（MGH）癌症中心的研究人员描述，通过利用抵抗治疗的肿瘤培育出的样本来筛查一组当前以及潜在靶向治疗药物，他们鉴别出了从前未知的几种耐药机制，其中一些无法通过基因测序而被发现。
  论文的共同资深作者Jeffrey Engelman 博士说：“遗传学对于指导治疗非常的有用，但是在许多情况下肿瘤遗传学含糊不清或是无法揭示出一种告知治疗策略的突变。这些功能性药理研究可以在遗传学无法做到之时，鉴别出有效的治疗选择。”
  尽管利用一些药物来靶向驱动肿瘤生长的遗传改变可导致疾病缓解，使得许多患者的症状明显减轻，在几乎所有情况下这些效应都是暂时的，在1或2年内便会出现耐药。耐药形成或是因为二次突变阻断了药物对于靶分子的最初作用，或是激活了携带着维持肿瘤生长的一些分子信号的第二条信号通路。以往研究耐药机制，或是通过利用建立的细胞系在实验室诱导耐药，或是通过检测耐药肿瘤细胞中的新突变，这些研究努力有着明显的局限。

  麻省总医院癌症中心的研究小组开发了一种新方法，其结合了对耐药肿瘤的遗传分析以及药物筛查试验——用一组靶向与细胞生长和生存相关的分子或反应的药物来测试直接由患者的肿瘤样本培育出的细胞系。研究人员近期开发出了一种新技术，可促进培育出来自患者样本的细胞系。利用这一技术，研究人员构建出了来自患者耐药肺肿瘤的24种活细胞系。在每种细胞系中针对76种靶向药物（其中17种已获得FDA批准，59种处于各个研发阶段）以及它们与肿瘤已经产生耐药的一种一线药物的组合进行了测试。

  【9】Nature：揭开癌症干细胞的耐药之谜
  来自Baylor医学院Dan L. Duncan癌症中心的研究人员说，一种与正常组织干细胞响应创伤相似的新机制，或许可以解释经过多个周期的化疗药物治疗后膀胱癌干细胞会积极促成化疗耐药的原因。靶向癌症干细胞的这种“创伤反应”有可能成为一种新的治疗干预方法。他们的研究结果在线发表在今天的Nature杂志上。
  论文的通讯作者、分子细胞生物学及泌尿科学助力教授Keith Syson Chan博士说：“晚期膀胱癌的治疗当前仅限于手术和化疗。没有任何靶向性的治疗方法。由于化疗效果很不理想，因此我们的临床目标是推进对这一领域的研究，发现更具靶向性的治疗方法。”
  与论文的共同主要作者、Baylor医学院转化生物学和分子医学项目研究生Antonina Kurtova，以及泌尿科学研究助理Jing Xiao博士一起，Chan和他的研究小组试图确定侵入肌肉的膀胱癌形成耐药的潜在机制。他们发现癌症干细胞的再生积极促成了药物治疗周期间的治疗耐药。
  Chan说：“这是一个矛盾的耐药机制，出乎了我们的预料。在不同的治疗周期之间癌症干细胞积极地再生并响应了化疗诱导的损伤或凋亡，这与正常组织干细胞响应创伤诱导的损害很相似。”
  濒死细胞释放称作为前列腺素E2（PGE2）的代谢物刺激了增殖，导致癌症干细胞重新填充因化疗而缩小的肿瘤。
  【10】Science子刊：科学家成功绘制处癌症耐药的路径图
  由杜克大学癌症研究所领导的一个研究小组，鉴别出了促使某些癌细胞对致命疗法产生耐药的一些关键事件。通过绘制出黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞和称作为骨髓纤维化(Myelofibrosis)的一种血癌类型的细胞对某些药物产生耐药的具体步骤，研究人员现在获得了一些靶向这些信号通路，并可维持当前治疗效应的更好的靶点。
  两篇研究论文被选作封面故事发表在12月23日的Science Signaling杂志上。
  论文主要作者、杜克大学药理学及癌症生物学助理教授Kris Wood博士说：“对抗癌治疗产生临床耐药是一个重大问题。要解决这一问题最合理的途径就是了解肿瘤细胞对药物产生耐药的原因，由此开发出一些策略来阻止这些过程。”
  “在新研究中，我们开发出了一种筛查技术使得我们能够快速确定细胞可以利用来产生耐药的路径，借助这一信息我们证实了在实验室中看到的这些机制确实也发生于患者的肿瘤之中，”Wood说。

  Wood和同事们对一些已知激活时，有潜力引发耐药的细胞信号通路展开了广泛调查。利用这一筛查技术，他们确证了早先一些耐药研究的结果，并发现了从前没有描述过的一些新信号通路。他们在实验室中鉴别的一些新机制也与临床有关联，其出现在了对治疗产生耐药的患者肿瘤细胞中。

  【11】Cell：癌症干细胞的耐药机制被阐明
  理论上说，肿瘤就是一支克隆军队，由原始癌细胞的大量副本所构成。然而有一些肿瘤细胞的行为并不像复制本，它们不可预知的行为可以给治疗造成一些问题。由于在肿瘤内的一些癌细胞屈服于某些抗癌药的同时，另一些癌细胞可以存活下来，一旦终止治疗则会致使肿瘤复活。
  在发表于2月26日的Cell杂志上的一项研究中，洛克菲勒大学的研究人员在鳞状细胞癌中追踪了推动这种可变脆弱性的罪魁祸首：暴露于靠近肿瘤血管聚集的免疫细胞发出的TGF-β信号下。
  资深研究人员、洛克菲勒大学Robin Chemers Neustein哺乳动物细胞生物学和发育实验室主任、霍华德休斯医学研究所研究员Elaine Fuchs教授说：“癌症干细胞是肿瘤及转移灶的根源细胞，癌症干细胞之所以能够抵抗意图消灭它们的治疗方法原因有几点。我们的研究指出了紧密环绕皮肤癌症干细胞的环境，尤其是暴露于TGF-β信号下的重要影响。最终，我们希望这一新见解可促成更好的方法，来防止这些可发生于皮肤、头部、颈部、食道和肺脏，往往逃避治疗、威胁生命的癌症再度复发。”

  她的研究小组将焦点放在了小鼠皮肤鳞状细胞癌上。像许多正常的组织干细胞一样，这些生成鳞状细胞肿瘤的干细胞可以分为两类：一些快速地分裂及增殖；另一些则较为缓慢。这引发了科学家们的思考：肿瘤中更为静息的干细胞是否有可能逃避了抗癌药物。

  【12】Nature： 癌症耐药新机制
  癌症耐药，在很大程度上，限制了作为靶点治疗的激酶抑制剂对癌症治疗的临床有效性。例如，激酶抑制剂vemurafenib， erlotinib 和 crizotinib，分别对有BRAF突变的黑色素瘤，EGFR突变或ALK移位的肺腺癌有临床疗效。大部分患者对此治疗方法有反应，肿瘤缩小或是病情稳定。然而，耐药在6-12月内有不同程度的发生，出现了针对靶点治疗的常见并发症，阻碍了长期治疗的成功性。快速出现的耐药性来源于一小群细胞，它们是先前存在的，本身就耐药的或是可以快速适应药物治疗的一群细胞。这群耐药细胞是如何在肿瘤缩小过程中，应对微环境中的巨大变化的。对此过程的深入了解有助于提高目前靶点抗癌药物的有效性。相关报道发表于4月15日的Nature杂志上。
  研究人员们首先在老鼠体内建立了异质性肿瘤模型，他们将一小群vemurafenib耐药的人类黑色素瘤细胞（A375R）（ 用TK－GFP-免疫荧光 （TGL）载体标记），这些细胞与未标记的vemurafenib敏感性的细胞混合，并将混合后的细胞（A375/A375R， 99.95/0.05%)打入老鼠。肿瘤长出来后，研究人员们用vemurafenib或者药物溶解剂治疗这些老鼠，并利用生物荧光成像仪(BLI)观察体内耐药细胞的生长情况。（转化医学网360zhyx.com）
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