是药三分毒，关键在告知 国内首例疑似乙肝药品不良反应案开审

《国家药品不良反应监测年度报告（2014年）》显示，医疗机构仍是报告的主要来源，占报告总数的82.2%，药品经营机构占16.0%，药品生产企业仅占1.4%，还有0.4%来自个人或其他来源。而在公认不良反应监测最完善的美国，大部分报告是药品生产企业上报的。

上个世纪末，台湾发生数起使用抗菌药物造成不良反应的事件，财团法人“药害救济基金会”随后成立，旨在对符合“药害”定义的申请人给予救济。1999年至2015年9月，累计受理案件2683件，历年平均获得救济比例为57%。

重庆籍小伙冉金发在法庭上出示的两份体检报告显示，2007年高考前，他的身高是1.71米，到2011年大学毕业时，他的身高变成了1.63米。冉金发怀疑，“逆生长”与长期服用乙肝抗病毒药物阿德福韦酯有关。

从2010年开始，冉金发常感到双肩、腰部、下肢及膝关节疼痛。他先后去了三家医院，刚开始都被诊断为风湿病。

直到2011年9月，广东省人民医院风湿科医生李玲检查发现，冉金发存在肾小管酸中毒和低磷血症，由此诊断他患有范可尼综合征和骨质疏松。因为查到国外的类似病例，李玲建议他停止服用阿德福韦酯。

2014年12月，国家食品药品监督管理总局发布《药品不良反应通报（第64期）警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险》（以下称《通报》），《通报》称，“国家药品不良反应监测数据库分析提示，阿德福韦酯在长期使用后可引起低磷血症及骨软化。”

看到《通报》后，冉金发决定将开具阿德福韦酯的广州市花都区人民医院列为第一被告，因为“在长达3年的服用阿德福韦酯的过程中，被告未告知该药的上述风险，也未告知原告定期检查血磷等指标”。

冉金发先后服用过天津药物研究院药业有限责任公司生产的阿德福韦酯（代丁），以及葛兰素史克（天津）有限公司生产的阿德福韦酯（贺维力），他将这两家药企列为第二、三被告。

2015年10月13日，广州市花都区人民法院第一次开庭审理此案。庭审现场，患者、医院和药企三方都承认“是药三分毒”，但冉金发“变矮”与服用阿德福韦酯是否有因果关系，医院在提供药物诊疗过程中是否有过失仍存在争议，为此冉金发已提请司法鉴定。

在这起“国内首例疑似乙肝药物不良反应案”背后，药品不良反应该如何监测、如何上报，患者健康受损后如何救济已成为热议的话题。

不良反应人未识？

开庭前一天，冉金发从重庆飞来广州，在广东省人民医院与李玲见了一面。

“你现在不是好多了吗？听说变矮了8公分？”李玲记得，冉金发四年前出院时瘦骨嶙峋，走路也挺不直。而眼前的冉金发背着双肩包，像个高中生，走路飞快，只是有腰间盘突出，干不了重活。

2011年，李玲对冉金发的症状心生疑惑，于是在一个国际医学搜索平台上输入其症状和服用药物进行搜索。

“当时世界上都只有零零星星几个报道，其中有一个和你的情况一模一样。”李玲据此怀疑冉金发患的不是风湿病，而是长期服用阿德福韦酯引发的不良反应。

国内最先组织筛查阿德福韦酯不良反应的山东大学第二医院肝病科主任王磊告诉南方周末记者，阿德福韦酯是针对乙肝病毒的有效抗病毒药物，自2005年在中国批准治疗慢性乙肝以来，因国产化、费用少，该药在基层医院广泛应用。

中国乙肝随访与临床科研平台（CR-HepB）的统计资料显示，阿德福韦酯是中国目前应用最广泛的口服抗乙肝病毒药物，其应用量在5种口服抗乙肝病毒药物中占三分之一。

阿德福韦酯在国内外临床试验阶段发现的不良反应主要是乏力、鼻咽炎、头晕等。低磷血症、骨软化等更严重的不良反应是在药品上市以后才发现的，产生原因与近曲肾小管病变有关。

据王磊介绍，阿德福韦酯对骨骼无直接影响，其造成骨软化的可能机制是：药物在经肾脏排出体外过程中，引起近曲肾小管损伤，使其对磷的重吸收下降，尿磷排出增多，血磷下降，使骨磷不断释放入血，最终导致骨矿化平衡破坏，骨密度下降，形成骨软化。严重者可出现酸中毒，称为范可尼综合征。

冉金发出院后，李玲曾据此撰写一篇病例报告发表在南方医科大学学报上，称阿德福韦酯的肾损害应引起临床医师的重视。

有北京的肝病专家看到病例报告后打电话向李玲了解情况，表示此前对这种情况闻所未闻。

“北京肝病专家都没听说过，基层医院医生怎么会知道呢？当时的医学条件就是这样。”李玲并不赞成冉金发打官司，她认为药品不良反应毕竟是小概率事件。“没有人要故意伤害你，当时大家都没认识到这种不良反应。”

用药风险谁告知？

药企是否在说明书中明确告知了可能引发的不良反应也是庭审争辩焦点。

2009年，葛兰素史克在修改贺维力说明书时，在“警告”部分提到“长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性风险，这些患者必须密切监视肾功能”。在“不良反应”部分，说明书显示，药品上市后有低磷血症、骨软化、近曲肾小管病变、范可尼综合征等不良反应报告。

天津药物研究院生产的代丁，其说明书没有将低磷血症、范可尼综合征等特定不良反应病症明确提示出来。代理律师称，当时没有临床数据和医疗病例证明代丁可能引发这些不良反应，2012年接到首例病例报告后，马上对说明书进行了申报和修改。“不同药厂生产的阿德福韦酯晶型不同，葛兰素史克发现了这种不良反应，我们没有发现，不能直接抄他们的说明书。”

由于一般的肾功能检测主要检测肾小球，对于基层医院而言，要发现肾小管病变，比较常用的是检测血磷。

冉金发诉称，花都区人民医院从未给他检测血磷，主治医生也从未告知他有低磷血症等用药风险，出现不良反应后未告知他停止用药。

对此，花都区人民医院医务科负责人告诉南方周末记者：“医生会观测不良反应，但《通报》发布前，还没认识到的不良反应，要不要主动观测，这个很难讲。”

花都区人民医院代理律师表示，开具的药品说明书提示了用药风险，则视为医院已告知。

“过去不太重视不良反应，而且肝病医生对肾的问题缺乏了解，所以一般不太查血磷。”王磊对南方周末记者说。“不过《通报》发出之后，临床医生应该知道这件事了。”

关注乙肝领域的“亿友公益”有多名成员前来旁听庭审，他们在场外打出一句口号：“是药三分毒，关键在告知。”

其中一位成员告诉南方周末记者，他已服用阿德福韦酯多年，以前医生没有告诉他药物会产生哪些不良反应要予以注意，自己也不会详细研究说明书。听完庭审，他心有余悸。

“亿友公益”负责人雷闯称，抗病毒药物对乙肝患者是“刚需”。药品不良反应普遍存在，但因为乙肝等慢性病需要长期服用一种药物，不良反应就表现得尤为明显。乙肝用药不良反应将成为该组织下一阶段的关注重点。

监测上报“死循环”

冉金发始终觉得，旨在提示风险的《通报》发布得有点迟。

就在冉金发因病住院的2011年，香港已普遍采用其他药物代替阿德福韦酯治疗乙肝，以此减少对肾脏及骨骼的不良反应。但由于替代药物价格较高，在内地很难广泛使用。

而在台湾，阿德福韦酯从未成为乙肝一线药品。台湾大学医学院院长陈定信告诉南方周末记者，阿德福韦酯毒性较高，患者只能小剂量服用，因而对乙肝病毒的抑制能力比较弱。

“台湾用的人很少，我看到（世界上）这个药的不良反应病例报告，一半以上都来自大陆。”陈定信说。

《通报》姗姗来迟，也与不良反应监测上报情况不佳有关。

2011年7月起施行的《药品不良反应报告和监测管理办法》规定，药品生产、经营企业和医疗机构发现或者获知新的、严重的药品不良反应应当在15日内通过国家药品不良反应监测信息网络报告，或报告所在地药品不良反应监测机构。

但是，当患者出现药品临床试验阶段未发现的疑似不良反应时，医生认为没接到提示，不知道是不良反应，更无从上报；药企说没有获得报告，不了解上市后产生了新的不良反应，难以进行监测。

这种“死循环”也体现在冉金发的遭遇中。《通报》显示，国家药品不良反应监测数据库中共检索到阿德福韦酯引起骨软化的不良反应报告21份，首例骨软化的病例是2011年4月报告的。

冉金发看到后向相关部门申请信息公开，得知自己的案例并不在数据库中。2015年6月，冉金发打电话给广州市药品不良反应监测机构，才报告了自己的案例。

王磊是打破“死循环”的人之一。2013年7月，他在接诊患者中发现了一例服用阿德福韦酯引发低磷血症及骨软化不良反应的病例。

“以前不是没有，而是没发现，发现这一例以后一筛查，还真不少。”王磊对在山东大学第二医院就诊并服用阿德福韦酯的患者进行筛查，发现了50例不良反应病例。其中，较严重的表现为难以忍受的双侧肋骨、腰骶部等全身多处骨痛，最严重的是因股骨颈骨折进行手术时才考虑到可能是药物不良反应。

王磊将发现的情况上报至山东省药品不良反应监测中心，山东监测中心召开了阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的回顾性研究病例专家论证会，初步认为阿德福韦酯可造成肾性低磷血症及骨软化症。

2014年9月底，国家药品不良反应监测中心组织肝病、传染、肾病和骨科等多个学科的专家听取了山东省监测中心的研究汇报。3个月后，国家食药总局发布了《通报》。

因噎废“药”不必要

美国药品不良反应监测体系被认为是最有效的体系之一。

美国食品药品监督管理局（FDA）在接受南方周末记者采访时指出，在美国，医护人员和药品消费者向FDA报告药品不良反应是一种自愿行为，药品上市时间、公众关注度等诸多因素都可能影响一起药品不良反应事件上报与否。医护人员和消费者可以直接向FDA报告，也可以向药品生产企业反馈，但药厂接到反馈必须报告FDA。这些报告最终汇总到FDA不良反应事件报告系统（FAERS）。

随后，药品审评研究中心（CDER）和生物制品审评研究中心（CBER）的临床审评专家会对系统中的报告进行评估。一旦发现隐患，FDA会采取措施以提高药品安全，例如更新药品标签信息、限制药品使用、将最新消息告知公众等，罕见情况下也可能召回药品。

中国的药品不良反应监测体系则起步于上个世纪80年代末，2010年最终建成。根据《国家药品不良反应监测年度报告（2014年）》，2014年，全国有24万余个医疗机构、药品生产经营企业注册为药品不良反应监测网络用户。其中，医疗机构是报告的主要来源，占报告总数的82.2%，药品经营机构占16.0%，药品生产企业仅占1.4%，还有0.4%的报告来自个人或其他来源。

“这和美国完全不同，美国大部分的不良反应报告是药品生产企业上报的。”西安交通大学药学系教授杨世民多年研究药品不良反应监测，他告诉南方周末记者，药品生产企业因为担心影响药品销售或可能涉及赔偿，往往在不良反应的报告上不够主动。

杨世民认为，中国在药品不良反应的信息共享上也做得不够：“那么多不良反应报上去，最后以药监总局发通报的形式公布出来，很多医生根本不看，还按以前的处方开药。”

许多受访者最关心冉金发的案子会怎么判，患者如果受到药品不良反应损害，医院和药厂要不要赔偿。这最终也会影响医院和企业上报不良反应的积极性。

陈定信向南方周末记者介绍了台湾地区的药害救济制度，这项制度旨在使正当使用合法药物而受害者获得及时救济。

上个世纪末，台湾发生数起使用抗菌药物造成不良反应的事件，卫生部门参照德国、日本的经验，通过了“药害救济法”，财团法人“药害救济基金会”随后成立，作为执行药害救济的专门机构。基金会接受政府捐助，同时，药品生产企业和进口企业需根据每年销售额向其缴纳一定比例的征收金。

当有患者因正当使用合法药物而受害时，可以向基金会申请救济。基金会组成11至17人的委员会（由医学、药学、法学专家及社会公正人士组成，其中后两者人数不得少于三分之一）受理案件，对符合“药害”定义的申请人给予救济。

1999年至2015年9月，台湾药害救济基金会累计受理案件2683件，历年平均获得救济比例为57%。

“是‘救济’，不是‘赔偿’。”陈定信强调，这个词当年争了很久。如果用“赔偿”，就好像有人做错了一样。陈定信认为，对不幸出现问题的人不管不顾，不公平。如果大家因此不敢用药，那问题就更大了。

（转化医学网360zhyx.com）