Nature遗传学：突变时钟决定衰老与癌症

人体每个细胞都含有一个拷贝的基因组。人们普遍认为，人的一生在不断累积基因组突变。有些突变生成是爆发式的，这些突变往往是外部因素引起的，比如日光浴和抽烟。但也有一些突变过程是细胞内置的，以恒定的速度持续产生突变，就像不停运转的时钟。Nature Genetics杂志发表的一项最新研究，首次在人类细胞中揭示了这种时钟般的突变过程。文章指出，这种突变的生成与人类衰老和癌症有很大的关联。

此前癌症研究显示，突变往往会在癌细胞基因组上留下分子印记，被称为突变标签（mutational signature）。研究人员对涉及36种癌症类型的10,250个癌症基因组进行了研究，并在其中发现了33个突变标签。不过这些突变标签中只有两个具有时钟特性，即Signature 1和Signature 5。研究显示，这两种突变在癌症样本中的数量，与确诊时的患者年龄相关。

“我们的发现解决了一个长期悬而未决的问题，证实了突变分子时钟的存在，”文章的通讯作者Dr Ludmil Alexandrov说。“这些时钟的运行速度决定着细胞的衰老和癌变。”

研究表明，Signature 1和Signature 5在人体几乎所有细胞类型中起作用，以恒定的速度慢慢累积突变。值得注意的是，这两个过程的突变速度彼此之间差异很大，而且它们在不同肿瘤类型中的突变速度也并不相同。这说明Signature 1和Signature 5很可能属于两个不同的生物学过程。

Signature 1在更新快的细胞中突变速度最高，比如胃部细胞和大肠细胞。在这一过程中，特定的甲基化胞嘧啶转变为胸腺嘧啶，引起基因组错配，并在细胞分裂的时候形成突变。Signature 5的突变过程目前还是个谜，只知道其突变速度与细胞分裂次数无关。

“这是首次鉴定和定量突变分子时钟，未来几年我们将对所有类型的正常细胞直接进行大规模测序，进一步确定这种时钟的运行速度，”文章的另一位通讯作者Sir Michael Stratton教授说。

这项研究对于癌症患者也很有意义，举例来说，医生们也许能通过比较原发瘤和转移瘤的基因组来评估肿瘤扩散时间。这些时钟还有助于预测癌症的发展（比如发生转移或者获得耐药性），以便制定最佳的治疗策略。
（转化医学网360zhyx.com）