八位科学家告诉你：干细胞为何如此迷人？

部分科学家

干细胞研究权威期刊《Cell Stem Cell》为了庆祝“干细胞认识日”（Stem Cell Awareness Day，10月14日），特别报道了《Cell Stem Cell》10月刊18位论文作者分享的科研灵感和动力，希望这些个人经历和科研幕后故事能给读者以启发。本文编译了其中8位科学家的感想：

Allison Bond

——论文“ Adult Mammalian Neural Stem Cells and Neurogenesis: Five Decades Later ”第一作者

在这篇文章中我们发现的干细胞具有强大的活力，其用途有待开发。

长期以来，科学家们都认为成体神经干细胞（NSCs）是一种具有无限自我更新能力的均质细胞。在我进入成体NSC研究领域的时候，一些研究证明NSCs实际上是异质的，不均匀的，它们的自我更新能力，休眠期和命运均不同，这说明NSC亚群在整体NSC干细胞贡献不同，必须协调相互的作用。而亚群之间的不平衡也许就会损伤NSC，导致NSC功能衰退。

我们的工作主要是了解成体NSCs中如何形成这种异质性，我对干细胞周围微环境分子机制尤为感兴趣，因为我们实验室近期的研究发现休眠期成体NSCs受控于外在微环境信号来引导它们的行为，而激活的NSCs和祖细胞则是依赖于内在转录和翻译过程。我希望通过了解不同微环境因素对特定NSCs亚群的调控，能深入解析NSCs。

Michael Cleary

——论文“ CD93 Marks a Non-Quiescent Human Leukemia Stem Cell Population and Is Required for Development of MLL-Rearranged Acute Myeloid Leukemia”通讯作者

寻找白血病干细胞生物标记物将有助于探索靶向治疗方法。

我对干细胞的兴趣来自早期血液形成细胞癌基因的研究，我们在恶性血液病中发现了几个新的致癌基因，之后通过解析这些致癌基因的特性，我们发现白血病发病是由主要转录调控子出问题导致的，文中指出CD93+白血病干细胞是一种具有分裂能力，非休眠的白血病起始细胞，其中CD93是一种细胞表面凝集素，也就是MLL基因重排极性白血病干细胞的功能性标志分子。这些发现将有助于了解癌症干细胞到底是如何而来，并且CD93也能作为免疫治疗的一个候选靶标。

Francesca D’Addio

——“Circulating IGF-I and IGFBP3 Levels Control Human Colonic Stem Cell Function and Are Disrupted in Diabetic Enteropathy”共同第一作者

IGFBP3的发现意外的令我从糖尿病研究跨越到了再生医学。

我第一次接触到干细胞研究还是在十年前了，当时我正在进行肾脏病学临床培训，参与了一个研究肾脏再生的干细胞项目。我们机体中的一些内在修复系统，也就是某些成体组织中的干细胞池能在机体受损或者生病的时候进行补给，这让我觉得太神奇了！

这些令人惊异的细胞指出了一种新型器官移植再生医学新方法，但是我很快也意识到干细胞不仅自我更新能力可以作为资源，而且也具有其它重要的作用，比如调节免疫应答。

我很荣幸的参与了一项多机构合作研究项目，这个研究证明了干细胞疗法能通过停止对胰岛自身免疫性攻击，恢复I型糖尿病患者的胰岛素不依赖性。随着我对干细胞研究兴趣的扩展，我也开始分析糖尿病患者肠道功能紊乱，以及干细胞对其的作用。从此我走上了另外一条令人激动的“旅程”——我们发现了肠道干细胞如何调控它们的命运，如何保持其功能，而IGFBP3 在调控肠道干细胞方面的作用，也将是我未来干细胞研究的一个大方向。

Paolo Fiorina

——论文“Circulating IGF-I and IGFBP3 Levels Control Human Colonic Stem Cell Function and Are Disrupted in Diabetic Enteropathy”通讯作者

我的一生都希望能帮助那些患有难以忍受糖尿病相关症状的患者。

2000年初，我还在米兰从事临床工作，当时我发现我的一位患者出现了严重的肠道症状，我意识到我们应该做些什么。超过80%的长期患有I型糖尿病的患者都会出现让人不舒服的胃肠道症状，目前也没有好的治疗方法可用。我们最近的研究发现了糖尿病如何摧毁维持肠道健康的干细胞，其中涉及一种称为胰岛素样生长因子结合蛋白3 (IGFBP3) 的激素。

每个人都有IGFBP3，但有高血糖的人肝脏会产生更多的IGFBP3，而这扰乱了肠道干细胞功能。如果体内激素干扰了干细胞微环境，那么就要绕过细胞疗法，通过改变激素水平来帮助微环境恢复。

我们很幸运，研发出了一种IGFBP3 受体 (TMEM219)的人工版，这种受体能中和IGFBP3 ，减轻临床前模型中出现的症状。我为我创造了这样一个工具而感到自豪，而且这种方法也有可能重塑细胞治疗的方式。我认为其它激素也存在相同的作用。

Jason Cheuk-Ho Tsang

——论文“Single Cell RNA-Sequencing of Pluripotent States Unlocks Modular Transcriptional Variation”作者

科学很有趣，干细胞更是酷极了，它们会改变你和我的未来！

小鼠胚胎干细胞的生物学特性总是令我着迷，你可以在单个细胞中培养出胚胎干细胞，也可以修改它们的基因组，甚至还可以将它们变成一个活生生的小鼠。对于我们来说，这些干细胞就是科研中我最爱的一部分，代表着灵感和无限可能。

这一次我有幸参与了一项单细胞基因组学研究项目，分析发现了参与干细胞调控网络的新基因，以及新的细胞亚群，可让我们深入了解干细胞多能性——成为几乎所有不同类型细胞的能力。

这令我感到很兴奋，就像是第一次用高分辨率摄像头拍出清晰照片一样，现在你不仅可以判断出那个模糊的物体是一只栩栩如生的蝴蝶，而且还能在它的翅膀上识别各种独特的模式，找到真正的美丽。

这可以获得小鼠胚胎干细胞成千上万个基因表达这一非常动态的过程的快照，并由此推断出许多信息。这有点像对着时代广场上拥挤的人群拍摄照片，并根据所有人的年龄进行排序，以探究他们的生命周期，或通过穿衣风格对他们进行分组，来推断他们接下来去哪里。

单细胞RNA测序可帮助研究人员看到，是什么使得我们身体里所有的细胞会有不同的形状，并预测它们会做什么，并探索出许多促成它们命运的因素。在这项研究中，我们开发了新的方法来表征，三种不同的状态中干细胞之间的基因表达水平是如何变化的。我们发现了参与干细胞调控网络的新基因，并利用CRISPR技术验证了我们的研究结果。这使我们更接近于推断整个网络是如何被放在一起的，而这反过来又能让我们深入了解，是什么让干细胞处于一种基态，是什么触发它们改变。

对于我这样的年轻干细胞科学家来说，这真的是一个神奇的时代！

Karl Fernandes

——论文“Aberrant Lipid Metabolism in the Forebrain Niche Suppresses Adult Neural Stem Cell Proliferation in an Animal Model of Alzheimer’s Disease”通讯作者

最大的问题就是当干细胞遇到大脑。

Masatoshi Ohgushi

——“ Rho-Signaling-Directed YAP/TAZ Activity Underlies the Long-Term Survival and Expansion of Human Embryonic Stem Cells” 第一作者

非转化细胞无法在体外无限生存，但是胚胎干细胞可以。我想知道为什么!

在我博士学习期间，我的工作就是利用各种肿瘤源性和原代培养细胞分析细胞死亡。这段学习经历让我了解到“细胞永生”是一种异常表型。的确，显然细胞需要一种基因突变或基因操作才能绕过限制，在体外它们必须努力才能生存下来。

因此在之后转到胚胎干细胞研究，我就想知道它们是如何能在如此长的时间里生存和生长的。从它们起源上来说，胚胎干细胞一般被认为是一种非转化细胞，但好像又具有转换细胞的一些关键特征。而且胚胎干细胞又好像是可逆的，这种可塑性能永远存在吗？这些问题都激励着我深入探索胚胎干细胞，幸运的是我发现了YAP/TAZ ，这种因子依赖于Rho，有助于了解其分子机制。

Michael J. Ziller

——“ Ground State Conditions Induce Rapid Reorganization of Core Pluripotency Factor Binding before Global Epigenetic Reprogramming ”第一作者之一

干细胞能帮助我们了解单个基因组如何掌控整个细胞命运的奥秘。

对我来说，生物学中最令人着迷的现象就是单个基因组可以创造出如此庞大和纷杂的细胞状态，影响细胞命运的改变。血清-2i开关就是研究细胞多能性基础生物学的一个重要模型系统，通过这个系统，我们可以分析细胞命运的转换。（加入两种激酶Mek 和GSK3抑制子称为“2i”条件）

通过这种开关培养短时间切换培养条件，就会出现一种新的细胞状态，其特点是双价基因 H3K27me3 丢失，和DNA甲基化损失，不过关键的多能因子在两种状态中都会出现。这种快速的化学定义的过渡，为研究细胞状态动力学多维度提供了一个重要的平台。

利用这一平台，我们发现了这种复杂构成的一些奥秘，我们的研究人员有助于更好理解2i 基因调控网络中不同表观遗传机制的作用，以及相互作用。但这其中还存在许多未知的问题，这令我着迷，我希望能最终建立细胞状态建立，维持和定义过程中转录因子或表观遗传标记的每一个单独改变的功能定义。

（转化医学网360zhyx.com）