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腾讯登录2015年HIV研究进展综述
| 导读 | 12月1日，就是世界艾滋病日。尽管艾滋病已经从一种令人谈艾色变的烈性传染病，变成了一种可控的“慢性”疾病。但是，人类至今为止，依然没有办法彻底治愈艾滋病。但是，人类对于艾滋病的研究，永远也不会停止。那么，就由小编带大家来回顾一下一年来，艾滋病领域的相关进展。 |
12月1日，就是世界艾滋病日。尽管艾滋病已经从一种令人谈艾色变的烈性传染病，变成了一种可控的“慢性”疾病。但是，人类至今为止，依然没有办法彻底治愈艾滋病。但是，人类对于艾滋病的研究，永远也不会停止。那么，就由小编带大家来回顾一下一年来，艾滋病领域的相关进展。
1. Nat Med：利用特殊药物伪装T细胞可抑制HIV的传播
刊登在国际著名杂志Nature Medicine上的一篇研究论文中，来自埃默里大学的研究人员通过研究揭示，利用阻断T细胞向肠道运输的抗体来“伪装”免疫细胞或许实现在非人类的灵长类动物HIV感染模型中降低病毒传播的风险，相关研究就可揭示，目前治疗炎性肠病的药物或可有效用于预防HIV的感染及传播。Aftab Ansari教授表示，我们的研究目的就是阐明阻断CD4+ T细胞向肠道组织的运输就可以降低肠道中病毒的水平，从而帮助增加机体的免疫反应，但是我们却发现一种抗体实际上就可以帮助用来预防HIV的传播。研究结果显示，抗体形式的治疗方法或可有效中和HIV感染引发的胃肠道症状及较差的预后等病理学表现；而探索如何将这种抗体同抗逆转录病毒药物相结合的治疗方案是十分必要的。
发现自肠道中的CD4+ T细胞是HIV感染的早期靶点，而CD4+ T细胞的耗尽也被认为是疾病的先兆，文章中研究人员试图利用抵御a4b7整联蛋白的抗体来“伪装”CD4+ T细胞，a4b7可以促进T细胞回归之肠道相关的淋巴组织。这种抗体并不能消除T细胞，但其可以抑制T细胞回归之肠道组织，并且阻断其同HIV之间的相互作用。
2. PNAS：新型组合性疫苗可免于机体感染HIV
设计抵御HIV疫苗的目的是保护个体免于HIV感染，然而近年来HIV疫苗的设计往往适得其反，其非但不会帮助个体抵御HIV，反而会增加HIV的感染率，近日，一篇发表在国际杂志PNAS上的研究论文中，来自艾默里大学的研究人员就通过研究表示，疫苗或许会增加HIV病毒靶点作用的免疫细胞的数量，通过对HIV传播的非人类灵长类模型进行研究发现，粘膜组织中较高水平的病毒靶向免疫细胞或许和HIV的高感染率直接相关。
研究者表示，当我们评估潜在的HIV/AIDS疫苗时，我们或许需要刻意避开可以激活粘膜组织中病毒靶向细胞的路径；难以开发出AIDS疫苗的其中一个原因就是病毒可以感染免疫系统中的免疫细胞，而任何疫苗都是通过诱导免疫系统来发挥作用的。
而研究者们开发HIV疫苗很大一部分都是聚焦于开发可以激活抗病毒T细胞的疫苗，T细胞根据其表面的分子主要分为两类，CD8细胞是杀伤性T细胞的代表，CD4细胞是辅助细胞的代表，CD4+ T细胞是熟知的HIV和SIV作用的靶点，当前有很多研究提出了CD8+ T细胞或许值得深入研究来开发控制HIV感染的策略。
这项研究中，研究人员利用编码SIV蛋白的5种不同的疫苗组合来免疫猕猴，用于检测细胞介导的机体免疫力的效应，但前提是并不刺激猕猴机体中中和性抗体的产生，在猕猴接受注射16小时和32小时后其又接受了两次加强注射，随后对猕猴重复注射低剂量的SIV，每周一次，注射15次；总的来讲这种免疫体系并不能抑制SIV的感染，但是研究者在所有猕猴机体中都检测到了循环的CD8+ T细胞，而这些细胞和抑制感染无关。
研究者Silvestri说道，我们发现在感染的猕猴机体的直肠活组织存在大量激活的CD4+ T细胞，本文研究显示，如果这种新型疫苗组合可以诱导活化CD4+ T细胞的产生，那么或许可以在未来帮助开发抵御HIV感染的新型疫苗。
3.Nature：杀伤性T细胞广谱免疫反应可有效清除潜在的HIV
目前治疗HIV/AIDS的主要屏障就是在慢性感染患者机体细胞中存在隐藏的HIV，近日，一项发表于国际杂志Nature上的研究论文中，来自耶鲁大学等处的研究人员开发出了一种可有效清除残留病毒的新型策略。
尽管目前可以用抗逆转录病毒疗法来治疗HIV的感染，但是在患者机体中仍然存在大量潜伏的HIV，文章中研究者就提出疑问，是否杀伤T细胞可以被刺激用来有效靶向作用并杀灭包含休眠病毒的免疫细胞，相关研究结果对于设计并开发新型治疗性疫苗来治疗HIV患者具有非常重要的意义。
这项研究中，研究者首先对两组共25名HIV患者的病毒DNA进行研究，其中10名患者为在感染三个月内进行抗病毒疗法，另外15名患者为在接受治疗前已经处于慢性感染的状态；研究者发现，慢性感染个体机体中的HIV病毒库可以被“逃逸突变”所控制，或者说是突变促使HIV来躲避杀伤性T细胞的作用。
4. Cell：科学家发现可以产生HIV高亲和力抗体的方法
B细胞是人体在生理状态下唯一可以发生体细胞高频突变的场所，而这一过程正是B细胞产生高效抗体的过程。近日，科学家通过在硅载体上的研究发现了可以产生HIV高亲和力抗体的方法。相关研究结果发表于国际生命科学顶尖杂志Cell上。
抗体是由成熟的B细胞或记忆性B细胞分化成浆细胞后分泌产生的免疫球蛋白，可以特异性地结合相应的抗原。亲和力成熟是指浆细胞内基因高频突变从而产生高特异性抗体的过程，是抗体生成所经历的选择过程，是机体有效免疫应答的关键因素。在这样的选择过程中会面临来自细胞内的选择压力，使得不能与抗原特异性结合或者可与自身抗原反应的克隆得以清除。
能够保护机体抵御高度变异抗原的抗体必须能够中和多种病原。只有了解某个抗原的多种变体在真实情况下如何诱导亲和力成熟，才能有助于开发有效的抗体制备的免疫方案。作者介绍了一种由抗原变体诱导的亲和力成熟的硅载体模型，发现由于不同抗原变体导致矛盾的选择压力可以摧毁亲和力成熟体系，因此直接诱导产生交叉反应抗体的可能性是非常低的。作者描述了不同时间格局排布的抗原诱导方式会如何影响这种进化过程的结果。作者通过计算模型预期，并经过构建了HIV包膜蛋白gp120载体的小鼠模型的确认，证明了使用抗原变体进行有序的免疫诱导比将各种抗原的混合物直接进行免疫更有利于产生可针对CD4表位的高特异性抗体。
5. Cell：抗HIV-1天然免疫辅助受体新发现
天然免疫反应对于HIV-1的传播与致病过程中具有重要的作用，而HIV-1本身也进化出一系列机制逃逸ISG（IFN stimulated genes）的免疫反应。最近的一些研究发现天然免疫细胞内部可能存在一种或多种信号通路用于识别HIV-1的特征性分子物质，并引起下游的免疫反应，比如IFN的表达。
众所周知，树突状细胞（Dendritic Cell，简称DC）是天然免疫的重要屏障，也是连接天然免疫与后天免疫的重要纽带。人类的DC由于存在一类叫做SAMHD1的磷酸水解酶蛋白，因而能够降解胞内的核酸物质，从而使得DC本身对HIV-1十分耐受。之前的研究通过向DC内部导入一类HIV-2/SIV 分泌的Vpx蛋白（可以促使SAMHD1的泛素化与水解），从而成功诱导了DC的HIV-1感染效果。该实验证明这一条件不仅能够促使HIV-1在细胞内部的增殖，而且也能够促使细胞分泌IFN。
对于IFN的产生，之前的研究报道了很多相关的信号通路，而其中十分重要的一类是cGAMP合成酶对DNA的识别引起的IFN的表达。尽管之前有研究发现cGAMP能够参与HIV-1的天然免疫反应，但HIV-1相关的PAMP与cGAMP是否存在直接的相互作用仍不清楚。最近，来自美国Sanford-Burnham医学研究所的Sumit K. Chanda课题组在《Cell》杂志发表了他们对于这一问题的最新研究成果。
6. Nature commu:新研究预测HIV病毒反弹时间
近日，来自英国的科学家在国际学术期刊nature communication上发表了一项最新研究进展，在该研究中，研究人员证明他们现在可以更好地预测停止治疗后HIV病毒的反弹时间，这一研究结果为了解为什么HIV病毒在一部分病人体内持续存在，而在另外一些病人体内保持休眠以及不可检测状态开启了新的方向。
虽然目前所使用的抗逆转录病毒治疗方法能够阻止HIV病毒进行复制，但并不能完全消除病毒，如何摧毁隐藏的病毒池仍然是HIV研究的一个重大问题。
早先研究已经证明在感染几周后利用抗逆转录治疗方法进行HIV治疗能够在一些病人体内表现出疾病控制效果，但诱导并维持这种状态的机制仍不清楚。
研究人员对一项针对HIV感染病人进行的随机研究的数据进行了分析，他们对进行了12周抗逆转录治疗和48周抗逆转录治疗后暂停治疗的154名病人的T细胞进行了对比，这些病人来自欧洲，巴西和澳大利亚。研究人员列出了18个免疫系统生物学标记物，结果发现其中的三个标记物--PD-1,Tim-3和Lag-3能够显著预测病毒的反弹时间。
研究人员发现这些标记物的高水平表达与治疗暂停后病毒更早的反弹时间具有相关性，而这三种标记物都是T细胞疲劳的标志。
研究人员表示，对疲劳标记物进行研究是非常重要的一部分工作，可以为我们深入了解为什么一些病人能够在治疗暂停后仍然保持较好的病毒控制情况提供关键线索。
7. Science：HIV家族树可揭示病毒传播机制
HIV病毒非常善于躲避免疫系统的追踪同时也让HIV的疫苗研究停滞不前。这种“特异功能”或许也正可以成为HIV病毒的致命弱点。
最新一期的《Science》发表了一篇评论文章，分析了如何通过分析HIV病毒的家族进化树来研究病毒的传播扩散。HIV病毒是一种RNA病毒，变异速率很快。这就导致每一代的新的HIV病毒和他们的父辈在遗传物质上略有差异。如果两株分离的HIV病毒遗传物质的核酸序列越接近，他们可能越晚从共同的祖先那分开。了解到这样信息，我们可以追踪病毒的传播扩散方式，进而制定精准的干扰治疗策略来针对HIV病毒。
这个方法的核心假设是，如果两个人携带的HIV病毒的核酸序列差异小于1.5%，那么很可能这两个人来自于同一个“传染群体”（transmission cluster），他们HIV感染事件是密切相关的。通常认为，HIV病毒在传代过程中的突变率是恒定的，研究者可以据此构建一个生物分子钟来估算携带者是何时感染病毒的。再结合在同一个地理区域内的HIV携带者那得到的信息，研究者能够构建类似航线图那样的图像来估测HIV病毒的传播方向和速率。已经有几个课题组进行了类似的研究。
一个雄心勃勃的团队（PANGEA_HIV）计划测序超过2万人携带的HIV病毒基因组。这些携带者将来自于四个泛撒哈拉地区的国家。这个团队旨在测试是否可以通过HIV病毒的系统进化来预测新的感染的发生率，进而反过来可以揭示对HIV的感染的干预措施是否能够有效。
然而，通过测序分析HIV病毒的家族系谱也存在一些局限性。同性恋在HIV的传播中起着很大作用，尤其是男同性恋。已经有些国家判定传播HIV和成为同性恋者是犯罪行为，有些人担心那些政府会获取这些研究的证据，从而发现这些同性恋者的私人信息。来自美国纽约的Mark Harrington说：”用这个研究并不能证明到底是谁传染了谁HIV病毒，只能表明他们在HIV传染中是密切关联的。我们并不希望看到在各种法庭出现HIV传播的诉讼，因为仅凭不同携带者感染了类似的HIV并不能确定是谁感染了谁。“
那些男同性恋们该膝盖一痛了，他们或许会受到“责备”，因为研究者或许会给出他们能够感染周围的女性的结论，即便他们或许根本不会通过某些途径传播HIV给女性。（转化医学网360zhyx.com）
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