【盘点】2015年CNS三大杂志HIV领域突破性进展汇总

2015年12月1日是第28个“世界艾滋病日”，今年活动的主题是“行动起来，向‘零’艾滋迈进”，副标题为“合力抗艾，共担责任，共享未来”。

  目前，全球大约有3500万人艾滋病毒携带者，而且大多数需要进行治疗的携带者并没有条件进行治疗，很多科学家在HIV研究领域内投入了大量的经历，希望发现HIV感染机体的新机制，同时帮助开发多种新型疗法；本文中小编为大家盘点近期HIV研究领域的研究进展。

  【1】Science：HIV家族树可揭示病毒传播机制
  HIV病毒非常善于躲避免疫系统的追踪同时也让HIV的疫苗研究停滞不前。这种“特异功能”或许也正可以成为HIV病毒的致命弱点。
  最新一期的《Science》发表了一篇评论文章，分析了如何通过分析HIV病毒的家族进化树来研究病毒的传播扩散。HIV病毒是一种RNA病毒，变异速率很快。这就导致每一代的新的HIV病毒和他们的父辈在遗传物质上略有差异。如果两株分离的HIV病毒遗传物质的核酸序列越接近，他们可能越晚从共同的祖先那分开。了解到这样信息，我们可以追踪病毒的传播扩散方式，进而制定精准的干扰治疗策略来针对HIV病毒。
  这个方法的核心假设是，如果两个人携带的HIV病毒的核酸序列差异小于1.5%，那么很可能这两个人来自于同一个“传染群体”（transmission cluster），他们HIV感染事件是密切相关的。通常认为，HIV病毒在传代过程中的突变率是恒定的，研究者可以据此构建一个生物分子钟来估算携带者是何时感染病毒的。再结合在同一个地理区域内的HIV携带者那得到的信息，研究者能够构建类似航线图那样的图像来估测HIV病毒的传播方向和速率。已经有几个课题组进行了类似的研究。
  【2】Nature：使用人工抗体阻止HIV感染
  0年来，研究人员一直在努力，以确定对于HIV最好的免疫位点，并且这些信息已经成为艾滋病疫苗设计和其他保护方法设计的源头。如今，一个研究小组表明，一种实验室制造的、模仿我们免疫系统中抗体的分子，可能比人体产生的抗体具有更强的保护作用，这种分子在注射了大剂量的病毒的四只猴子中，保护了他们免受HIV的感染。

  天然的能够阻止或者“中和”不断变异的艾滋病病毒的抗体，在体内进行着密集的狩猎。最近研究人员发现了几十种广谱的中和抗体（bNAbs），这些抗体是强有效的，并且可以在低浓度就发挥作用。但是位于佛罗里达州朱庇特的Scripps研究所的病毒免疫学家Michael Farzan和33名同事最近采取了一种不同的策略，基于我们现在对于HIV感染细胞的认识，构建了一种新的分子。HIV通过粘附到白细胞表面的两种受体来感染白细胞。首先，HIV自己的表面蛋白，gp120，和细胞的CD4受体对接。这种粘附扭转了gp120，使其在病毒上的部分暴露出来，从而与第二种细胞受体-CCR5进行粘附。而新的结构包含了具有smidgen的CD的一部分和CCR5。本质上，艾滋病病毒锁定到构建体中，配成了Ecd4-Ig，就好像它被连接到一个细胞上，从而被中和了。

  【3】Nature：科学家发明对抗HIV新利器——广泛中和抗体
  4月8日，发表在《自然》杂志上的一项研究中，来自洛克菲勒大学的科学家们发明了一种新型的广泛中和抗体（3BNC117）能够有效降低人体中HIV病毒水平。
  这种方法叫做被动免疫，是将抗体注入人的血液中。研究人员在人体中进行了多种试验，希望该方法能够帮助预防、治疗甚至治愈HIV。
  研究人员在29名受试者中检测了4种不同剂量的3BNC117；受试者中有17人携带HIV，其中有15人没有服用抗逆转录病毒(ARV)药物。给其中8人注射了最高剂量（每公斤体重30毫克）的3BNC117，一周后大多数受试者体内的病毒量达到最低水平；28天后，受试者血液中的病毒量分别降低了8-250倍。病毒量下降的程度取决于受试者起始的病毒量以及个人携带的HIV病毒株对3BNC117的敏感性。
  研究人员表示，3BNC117的不同之处在于它可以对抗80%以上的HIV病毒株；237种HIV病毒株中，3BNC117能够对195种发挥作用。3BNC117靶向的是HIV包膜上的CD4结合位点，CD4受体是HIV附着到宿主细胞上去的主要位点。
  先前也有研究表明，被动免疫能够降低老鼠和猴子体内的HIV水平，然而在人体试验中效果并不好。早期用于人体试验的老一代抗体通常不能够中和多种不同类型的HIV病毒株。过去十多年里，研究人员一直在寻找能够广泛中和HIV的抗体，3BNC117就是属于这个类别。
  【4】Science转化医学：HIV与NK细胞的惊人关系
  一项最新研究表明，人体NK细胞库与HIV感染风险有关。
  自然杀伤细胞（NK细胞）是一类常常受到忽视的免疫细胞。斯坦福大学的免疫学家Catherine Blish及其研究团队，通过CyTOF（mass cytometry）技术对人类NK细胞进行了研究。他们发现，人体NK细胞库越多样化，在接触到病毒的时候越容易感染HIV。
  研究人员根据NK细胞上的受体组合，将NK细胞分为大约三万个亚群。他们在体外培养人类NK细胞，并让其接触感染了HIV的T细胞，想看看是否有亚群变得更为活跃。然而令人意外的是，接触HIV会使NK细胞分化为更多的亚群。
  这样的情形也出现在人体中么？Blish和Dara Strauss-Albee从肯尼亚的HIV研究中获取了一些女性的血样，并对其中的NK细胞进行了分析。

  研究人员开发了一个计算方法为NK细胞的多样性打分。研究显示，健康个体的NK细胞多样性是保持稳定的（他们目前跟踪了六个月）。也就是说NK细胞群体不会产生过大的波动，可以成为免疫健康的生物学指标。

  【5】Science：HIV疫苗失效的根源
  艾滋病在世界范围内广泛传播，严重威胁着人类健康和社会发展，一直受到人们的高度重视。近十年来HIV的治疗和预防已经取得了巨大的进步，HIV携带者的寿命大大延长，新HIV感染者已经从2002年的三百三十万减少到了2012年的两百三十万。但人们仍未找到治愈这种疾病的有效途径，也没有开发出相应的疫苗。
  2013年HIV疫苗研究遭受了一次沉重打击，由于疫苗没有起到保护作用，备受瞩目的HVTN-505项目被迫终止。这个大规模临床试验始于2009年，有超过2500名患者参与其中。美国NIAID和Duke大学的研究人员日前找到了HVTN 505临床试验失败的原因，他们将这一成果发表在七月三十日的Science杂志上。
  这次临床试验所用的疫苗诱导了大量的HIV抗体，但却没能预防HIV感染。研究人员指出，疫苗激活了机体对肠道微生物组的抗体应答，生成的抗体既能识别HIV，也能识别肠道中的常见菌。找到HIV疫苗失败的原因，有助于日后开发出真正有效的新疫苗。
  【6】Cell子刊：两种新策略或可有效抵御HIV的传播
  近日，来自宾夕法尼亚大学等处的科学家们表示，目前有两种方法可以抵御AIDS，利用热激蛋白或小分子来攻击HIV起始感染阶段精液中的原纤维；HIV经常会通过精液在个体间传播，其作为男性的生殖液包含有大量名为淀粉样纤维的蛋白片段沉积，这些淀粉样纤维可以帮助病毒吸附到人类细胞上来促进HIV的传播，而研究者也推测降低精液中淀粉样纤维的疗法或可有效降低HIV的传播。
  刊登在Chemistry & Biology上的一篇研究论文中，研究者James Shorter报道了酵母中的一种名为Hsp104的热激蛋白可以有效攻击精液中的淀粉样纤维，首先Hsp104及一种增强的工程化突变体会直接将原纤维重塑为非淀粉样纤维形式；同时研究者还制造出了失活的Hsp104支架，该支架可以将原纤维重新组装成为大尺寸的良性部件，最终研究者通过修饰Hsp104来使其同酶类作用最终使得精液中的原纤维发生不可逆地降解。

  每一种策略都会降低淀粉样纤维促进HIV感染的能力，因此这种新方法或许是一种抑制HIV传播的新型策略；刊登在国际杂志eLife上的另一篇报道中，研究者则描述了第二种方法，即利用一种小分子来干扰精液中淀粉样纤维的结构，进而抑制HIV感染，这种名为CLR01的分子同时也可以攻击HIV病毒自身。

  【7】HIV发现者称：治愈艾滋遥不可及，但终结艾滋流行指日可待
  Francoise Barre-Sinoussi，艾滋病病毒共同发现者、2008年度诺贝尔医学奖得主，在宣布退休的采访中上发表一段爆炸式言论，她表示“治愈艾滋病，是不可能的任务。”
  Barre-Sinoussi博士在艾滋病治疗领域建树颇丰。她就职于巴斯德研究所，职业生涯几乎一直付诸在寻找治愈艾滋、对抗HIV方法中。作为国际艾滋病协会主席，她用自身学识、多年研究带领整个社会在治疗艾滋病的道路上矢志不渝的前行。
  然而，治愈艾滋病却遥不可及。Barre-Sinoussi退休感言不是毫无道理的，自从1983年分离出HIV至今，科学家们一直都在与该病毒对抗。Barre-Sinoussi表示，治疗艾滋病是一项具有挑战性，耗时耗力的过程。尽管 “柏林病人”“密西西比婴儿”曾带来希望，但都昙花一现。
  但是，我们不应该气馁，因为经过科研人员多年的研究和成千上万的志愿者的共同努力，对抗艾滋病从治愈转向终结艾滋传染和死亡的目标上。
  【8】Nature：建立摧毁突变HIV的免疫军队
  将潜伏的HIV病毒从藏身之处引出，摧毁其对治疗最后的顽强抵抗是根除HIV的终极目标，但近期对此做出的一些尝试均以失败告终。现在，由约翰霍普金斯大学领导的一项新研究的结果揭示出了背后的原因，并提出了新的策略，这有可能为开发出一种治疗性疫苗根除身体中留滞难去的病毒绘制出了一张蓝图。
  这些发表在1月7日Nature杂志上的研究结果，表明病毒能够通过突变来让自己变得难以识别，使得自身即便被引诱出藏身之所也可避免遭到免疫系统的破坏，这阻碍了根除HIV的研究努力。该科研小组还进而成功地培训了免疫系统，在这样的突变HIV病毒脱离休眠状态后来识别、攻击和抑制它们。
  在描述他们的“原理论证”研究时，该研究人员称他们通过训练一类称作为杀伤性T细胞的免疫哨岗细胞，来识别及清除能够逃避免疫监视及免疫系统破坏的HIV感染细胞，控制住了突变HIV。

  这一策略攻克了HIV最具挑战性的一个行为——它能够劫持一类称作为CD4+ 记忆T细胞的免疫细胞，在感染后不久进入到这些细胞中隐藏起来，静静地躺在免疫系统的雷达下，让抗病毒药物无法触及。杀伤这些持续感染的细胞成为了近期许多旨在诱导病毒脱离休眠状态，永久摧毁病毒的研究努力的焦点。而新研究结果表明，大多数的潜伏病毒并不仅仅是无法触及，它们还通过遗传变异逃避了免疫系统的识别即便是逆转它们的潜伏状态。

  【9】Cell：让HIV插翅难逃
  加州理工学院Caltech的研究人员根据HIV躲避抗体的机制，开发了中和能力比天然抗体强一百倍的免疫分子，为人们提供了设计HIV药物的新途径。这项研究发表在一月二十九日的Cell杂志上。
  “我们现在可以制造真正强力的HIV药物，这些药物不仅可以在低浓度下起作用，还可以迫使病毒突变使其更容易被消灭，”Pamela Bjorkman教授说。“给HIV患者使用这种药物有望清除他们体内的病毒。”

  人体免疫系统能够成功应对大多数病毒，但对HIV没什么效果。研究人员认为，这主要是因为HIV表面的spike太少密度太低。从病毒表面刺出的每个spike由三个蛋白亚基组成，是中和性抗体的作用靶标。绝大多数病毒拥有数以百计的spike，但HIV只有10-20个，spike之间的平均距离特别长。

  【10】Cell：另辟蹊径攻击HIV的艾滋病抗体
  称作为广泛中和抗体(bNAbs)的蛋白质是预防艾滋病致病病毒HIV感染的关键。bNAbs被发现存在于免疫系统可天然控制HIV感染的某些HIV患者的血液样本中。这些抗体是通过识别所有HIV病毒株表面的包膜刺突，抑制或中和HIV的效应来保护患者的健康细胞的。现在，来自加州理工学院（Caltech）的研究人员发现，一种特殊的bNAb可以识别出HIV的这一标记蛋白，即便在感染过程中HIV呈现不同的构象——这使得更加容易能够检测并中和感染患者体内的病毒。
  由加州理工学院生物学教授Pamela Bjorkman实验室完成的这项研究工作发布在9月10日的Cell杂志。
  当HIV病毒接触到人类免疫细胞——表面携带着特殊蛋白CD4的T细胞时便开始了HIV感染过程。病毒表面称作为包膜刺突的“三聚体”蛋白会识别并结合CD4蛋白。这些刺突可呈现关闭或开放构象，当刺突与CD4结合时会从关闭构象转为开放构象。随后开放的构象可引起病毒与靶细胞融合，使得HIV病毒能够将它的遗传物质置于宿主细胞内，迫使宿主细胞变为工厂来生成可以继续去感染其他细胞的新病毒。
  HIV表面的包膜刺突是bNAbs的识别对象，并且大多数已知bNAbs都只识别关闭构象中的刺突。尽管包膜刺突是中和抗体唯一的靶标，实际上每种bNAb都是通过识别这一蛋白质上的特定目标——表位（epitope）来发挥功能。某些表位允许更有效地中和HIV病毒，因此一些bNAbs可以比另一些bNAbs更有效地对抗HIV。2014年，Bjorkman和洛克菲勒大学的合作者们报告称，初步确定了存在于免疫系统可以天然控制HIV感染的一些HIV患者血液中的，一种称作为8ANC195的有效bNAb的特征。他们还发现这一抗体可以通过靶向与以往鉴别的其他bNAb不同的表位来中和HIV病毒。（转化医学网360zhyx.com）
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