VDR

VDR(Vitamin D (1,25- dihydroxyvitamin D3) receptor )编码维生素D3的核激素受体，该蛋白也是胆石酸的第二受体。VDR属于转录调控因子，为类固醇激素/甲状腺类激素受体超家族的成员。该蛋白对基因表达的调节主要通过一系列代谢反应通路，包括免疫反应通路和肿瘤激活通路。该基因的突变会导致维生素D缺乏引起的佝偻病。多项国内外研究证实，VDR基因与钙等金属离子在体内的吸收代谢有显著相关性。

基因简介

VDR基因定位于12q13.11，全长63.5kb，有11个外显子。mRNA长4,775nt，编码428个氨基酸残基组成的蛋白。

基因分子生物学功能

维生素D受体是介导维生素D3（1,25-(OH)2D3）发挥生物效应的核内生物大分子，在维持机体钙、磷代谢，调节细胞增殖、分化等方面起到重要作用。钙三醇是维生素D3在血液中的激素形态，参与机体矿物质吸收的调节。在血液中循环的钙三醇与肠细胞、肾细胞、骨细胞核中的维生素D受体结合。在这些部位，高亲和性VDR能激活编码钙结合蛋白（如钙结合蛋白-D）的基因，而钙结合蛋白参与肠道中钙的转运。钙和铅同为两价金属元素，两者在体内的代谢过程和作用的靶部位有很多共同之处，一些调节钙代谢的生理或病理因素也影响铅代谢[1, 2]。铅和钙会相互改变其吸收状态，如食物缺钙时，会导致肠道中铅吸收和滞留量的增多。钙结合蛋白-D高亲和性地结合铅，并可能参与到其转运过程中[3, 4]。另外，铅中毒能使血清中钙三醇含量减少，这表明铅会削弱该激素在肾中的合成[5]。

VDR基因型影响铅毒性的确切机制尚未明了。其生理机制是携有等位基因VDR B的个体胃肠道的铅吸收率增高；同时由于VDR B个体促进骨铅的潴留及延缓骨铅的清除，使骨铅含量增高，而由骨铅动员释放的铅量也增多。确切的分子机制可能与两种等位基因在3’端UTR的差异有关，UTR不同可改变mRNA 的表达水平。研究还发现，VDR等位基因与其它一些多态位点(如包括第9外显子的一个同义密码子的突变，而第9外显子序列与VDR等位基因(B,b)有97%的一致性。) 有显著的连锁不平衡性，提示两者紧密连锁。因为这些VDR基因的多态性并不改变VDR基因的表达或VDR的功能，因此，这些多态位点与VDR上其他多态位点或与VDR邻近的其他关联基因的连锁不平衡性可能是其影响铅毒性的机制。至于其他VDR多态位点影响铅毒性的确切机制尚未明了。

参与的通路

维生素D生物学功能的发挥主要是通过胞内VDR介导的。维生素D与维生素D受体结合后，VDR作用于靶基因，对靶基因的转录和翻译进行调控，进而实现其生物学功能。其具体的途径为：当游离的1,25-(OH)2D3以弥散的方式进入细胞后，可迅速转移至核内，与VDR结合，引起VDR的构象变化和磷酸化，从而使VDR转化为活化形式，并与RXR结合形成异二聚体，VDR-RXR异二聚体可促进其与靶基因启动子区域的VDRE结合，现已知受1,25-(OH)2D3调控的基因的VDRE大多由碱基序列RG(G/T)TCA重复两次构成，VDR与3’端的RG(G/T)TCA元件结合。有关VDR-RXR与VDRE结合后是如何改变RNA聚合酶II的转录起始机制仍不清楚，其机制目前认为可能由VDR-RXR异二聚体与TFIIB-RNA pol II结合形成三元复合物，从而促进TFIIB-RNA pol II与TATA盒上的结合蛋白及其相关因子结合，转录起始前复合物由此形成，进而影响转录。

VDR在体内的生物学功能主要是介导维生素D的细胞作用，位于肠道的VDR可增加小肠对钙、磷的吸收。位于肾脏的VDR可增加肾脏近端小管对钙、磷的重吸收。位于骨组织上的VDR可促进骨桥蛋白、骨钙蛋白的合成，参与骨的形成和矿化。而位于破骨细胞上的VDR可抑制其增殖并促进破骨细胞的分化，促进骨钙、磷的释放。近年来随着研究的不断深入，对VDR的功能又有了新的认识。如VDR可介导1,25-(OH)2D3促进胚胎肌肉发育和成熟。另外，VDR的水平还与人类的肿瘤细胞株的分化程度有关，人类肿瘤组织细胞与其正常细胞相比有低的VDR水平。[6, 7]

                                

                                                               VDR激活基因转录示意图