Cell：谁主宰了癌细胞的生死

  科学家们发现了癌细胞内的一个“主控开关”，其似乎压制了正常的应激反应，让癌细胞能够在通常致命的条件下生存下来。
  这一机制有可能发挥了至关重要的作用，使得癌细胞能够在它们快速分裂及代谢超速运转时承受住巨大的压力。
  发表在12月3日《细胞》（Cell）杂志上的一篇新研究论文详细描述了这一主控开关，其似乎在肺癌及乳腺癌中发挥了关键作用，有可能成为未来抗癌药物一个有前景的靶点。
  来自伦敦癌症研究所的科学家们阐明了，当将正常细胞置于代谢压力下时，一种叫做Brf2的分子充当化学传感器及关闭基因活性的机制。
  这转而将处于压力下的正常细胞送上了死路——阻止了它们经历潜在危险的突变。
  研究人员认为，癌细胞可以通过生成更多的Brf2来压制触发细胞死亡，使得它们能够生存下来并累积突变，甚至在它们处于巨大压力之下时。
  大家都知道相比正常细胞，癌细胞能够承受更高水平的代谢或氧化压力，但直到现在对于它们是如何做到这一点的却知之甚少。
  当伦敦癌症研究所的科学家们证实，一些癌症，尤其是肺癌和乳腺癌的Brf2水平增高时，他们对这一蛋白产生了兴趣。但当时并不清楚这是偶然的，还是Brf2在癌症的发展中发挥了至关重要的作用。
  研究人员利用X-射线晶体学仔细查看了当Brf-2正在识别特异的DNA序列时它的三维结构。这是激活RNA聚合酶III——开启细胞中一些必需基因的细胞机器的一个关键机制。
  研究人员发现，蛋白质的结构有一个出乎意料的部分，其被利用来“感知”氧化压力水平。
  通过模拟压力阻止Brf2与其他的蛋白互作来干扰Brf2结构的这部分，阻止了RNA聚合酶III激活。转而阻止了一些特异的基因活化，触发了细胞死亡。
  研究人员发现，提高Brf2的量使得置于氧化压力下的癌细胞不大可能死亡，而降低Brf2水平则使得癌细胞更有可能死亡。
  一些癌细胞比正常细胞更加依赖Brf2，这使得它成为了抗癌治疗一个潜在的新靶点。
  伦敦癌症研究所结构生物学研究小组负责人Alessandro Vannini博士说：“我们对Brf2产生兴趣是因为它以高水平存在于一些癌症类型，包括乳癌和肺癌中，却没有人知道其原因。”
  “我们的研究发现让我们感到很吃惊。它表明，Brf2蛋白是一个代谢细胞压力感受器，并充当了开启和关闭基因活性的主控开关，决定了细胞是生是死。”
  “癌细胞可以在压力下旺盛生长，我们认为生成更多的Brf2蛋白保护了它们，让它们存活下来。这不仅使得癌细胞能够继续分裂，还提高了它们经受更多癌症驱动突变的机会。”
  伦敦癌症研究所所长Paul Workman教授说：“这是一项重要的基础研究，揭示了一个令人着迷的蛋白的结构和功能，其似乎在癌细胞生存中发挥了至关重要的作用。一些癌细胞看起来比健康细胞更加依赖Brf2蛋白，有可能使其成为未来癌症治疗一个有前景的靶点。”
（转化医学网360zhyx.com）