北大、中科院Nature子刊破解干细胞癌变机制

  来自中科院生物物理研究所、北京大学和中科院动物研究所的研究人员证实，PTEN缺陷可重编程人类神经干细胞向胶质母细胞瘤干细胞样表型转变。这一研究发现发布在12月3日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

  中科院生物物理研究所的刘光慧(Guang-Hui Liu)研究员、北京大学生命科学学院的汤富酬(Fuchou Tang)研究员，和中科院动物研究所曲静(Jing Qu)研究员是这篇论文的共同通讯作者。

  PTEN是一个强有力的肿瘤抑制基因，在人类癌症中PTEN常常发生功能丧失性突变。在60%的胶质母细胞瘤(GBM)中可以观察到PTEN突变，是与GBM相关的最的常见遗传变异。携带PTEN功能丧失性突变的GBMs往往侵袭性行为增强且耐药。

  胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)一类抵抗传统放疗和化疗的罕见细胞群，其有可能与癌症复发有关联。来自小鼠肿瘤模型的证据揭示出，神经祖/干细胞是GBM或GSCs的细胞起源，GBM被认为源自经历致癌打击的转化神经干细胞(NSCs)。

  PTEN在GBM中的高突变率表明，与在子宫内膜癌中看到的一样，它有可能是初始致癌事件之一，或促进癌症侵袭性的关键因素。PTEN缺陷与不良预后之间的关联表明了PTEN在GBM进展中起更为复杂的作用。这些结果提出了一个有趣的问题，PTEN丧失是如何导致GBM发病或是促进其发展的?

  在这篇文章中研究人员证实，靶向破坏PTEN可导致神经干细胞而非间充质干细胞致瘤性转化。PTEN缺陷的神经干细胞显示肿瘤相关的代谢和基因表达谱，并在免疫缺陷小鼠体内形成了颅内肿瘤。

  PTEN定位在神经干细胞的细胞核中，通过结合cAMP反应元件结合蛋白1(CREB)/CREB结合蛋白(CBP)结合到PAX7启动子上，抑制了PAX7转录。PTEN缺陷可导致PAX7上调，转而促进了神经干细胞致癌性转化，并赋予人类神经胶质母细胞瘤干细胞“侵袭性”。

  在一个大型临床数据库中，研究人员发现PTEN缺陷胶质母细胞瘤PAX7水平升高。并且，他们确定丝裂霉素C(mitomycin C)可选择性触动PTEN缺陷神经干细胞凋亡。

  新研究揭示了PTEN保护神经干细胞的一个潜在机制，并为鉴别与神经干细胞转化相关的因子建立了一个平台，有可能促成个体化的胶质母细胞瘤疗法。（转化医学网360zhyx.com）