Nature子刊：是谁唤醒了“打瞌睡”的癌细胞

  澳大利亚的科学家们证实，通过改变癌细胞周围的骨组织，可以唤醒在骨骼中“打瞌睡”的癌细胞或让其沉睡下去。来自Garvan医学研究所的研究人员首创性地利用最先进的显微镜技术，在数月的时间内观察了在活体骨骼内休眠的癌细胞。他们证实当癌细胞周围的骨组织分解时可以“唤醒”癌细胞，由此提出了治疗骨转移癌的新的可能性。
  在包括乳腺癌和前列腺癌在内的一些癌症中，癌细胞可以从原始肿瘤位点扩散至骨骼。一旦到达骨骼，癌细胞会“长期”地定居，数月或甚至数年保持不活动状态。最终，其中的一些细胞可以“醒来”并开始分裂，在骨骼中形成继发性癌症（转移灶），急剧恶化癌症患者的预后。
  这项研究的首席研究员、Garvan医学研究所骨生物学部主任Peter Croucher教授说：“一旦癌症扩散至骨骼，众所周知它会变得很难治疗。因此确定到底是什么唤醒了骨骼中的这些细胞非常的重要。是细胞自身内部的某一信号，或是其环境发生了改变？”
  “你可以把它和我们早上醒来的方式进行对比。我们中的一些人可以自然醒来，而另一些人则需要外部信号，不论是闹钟或是从窗中射入的阳光。”
  该研究小组着手观察了骨骼中癌细胞真实的情景。这项重要的研究工作发布在12月3日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。
  利用称作为活体双光子显微镜的突破性技术，研究人员追踪了活体小鼠胫骨中休眠癌细胞的命运。他们将多发性骨髓瘤细胞（一种出现于骨骼中的血癌细胞）导入小鼠体内，看到了少数的细胞定居在胫骨中“并睡去”。他们能够检测到这些极其稀少的睡眠细胞，是因为这些细胞含有一种荧光染料，分裂（清醒）细胞则会迅速地丧失这种染料。
  研究的共同领导者Tri Phan博士说：“由于我们观察的是胫骨这样的长骨，而非更普遍研究的颅骨，我们可以在同一骨骼、同一小鼠体内长时间地观察这些睡眠癌细胞——这是一件前人未曾做过的事情。”
  Croucher教授说，在数月的时间内研究同一组细胞为他们提供了关键的线索，揭示是什么导致了癌细胞重新激活。“由于我们以这种方式来开展研究，我们证实了在许多的休眠细胞中，只有一部分获得唤醒，并且这些细胞是在不同的时间醒来。我们甚至看到一些细胞在醒来后又再度回到睡眠状态。”
  “事实上，尽管来自同一癌细胞株，这些骨髓瘤细胞的行为如此地不同，为我们提供了第一条线索：是来自细胞外的信号控制了它们何时醒来。”
  该研究小组的骨生物学家Michelle McDonald博士说：“下一个挑战是要阐明来自骨骼的‘叫醒服务’的确切性质。在这项研究中，我们证实骨累积与分解的动态过程可以向癌细胞发出继续睡觉或醒来的信息。”
  “众所周知，‘成骨细胞’可以帮助构建新骨骼，而‘破骨细胞’可以分解骨骼。”
  “我们证实，骨髓瘤细胞通常是通过密切联系骨内膜中称作为骨衬细胞(bone-liningcell)的一层成骨细胞样细胞来维持睡眠状态的。骨衬细胞基本上是不活动的，我们可以认为它们为骨髓细胞不受打扰地睡眠提供了一个安静的环境。”
  “至关重要的是，我们可以通过激活破骨细胞来分解骨组织来唤醒这些骨髓瘤细胞。我们认为破骨细胞在物理上改变了癌细胞的局部环境，在这一过程中唤醒了它们——就好像将癌细胞扔出了床外。”
  “我们知道骨重建发生于我们所有人的体内——因此通过破骨细胞重塑局部环境，骨髓瘤细胞可以一种随机的方式被唤醒。从本质上讲，癌细胞是在错误的时间错误的地方被唤醒。”
  这对于治疗骨骼中的继发性癌症有什么意义呢？Croucher教授说：“现在我们明白了癌细胞是通过周围的骨骼发生改变而被唤醒，我们可以一种全新的方式来思考治疗骨转移——有两种治疗方法尤其有前景。”
  “第一种是，我们可以抑制破骨细胞分解骨骼让癌细胞长期处于休眠状态。事实上，已有一些药物可以做到这一点，例如用来保护骨质疏松患者骨骼的二磷酸盐，已有证据表明这些药物改善了乳腺癌患者的生存。”
  “另一种，更为激进的方法是，与之相反通过激活破骨细胞，驱动其分解骨骼来唤醒休眠细胞。大多数癌症治疗都是靶向活化的分裂细胞，因此唤醒休眠细胞应该可以让它们对这些治疗更敏感——最终可以根除所有的残留疾病。”
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