【盘点】2015年度Nature杂志重磅级研究一览

      时光飞逝，2015年马上就要结束了，在这一年里科学界有什么重大研究发现呢？本期小编就盘点了2015年Nature杂志的一些突破性研究。

  【1】Nature：乳腺癌研究的4大热点问题
  2015年11月18日Nature在线发表专家观点，系统性阐述目前乳腺癌治疗和研究现状，并提出了新的问题，展望未来乳腺癌研究的可能的进展。
  1、哪种类型的乳腺癌需要治疗？
  问题的重要性：治疗乳腺癌可以造成乳腺癌患者形体改变、花费大量金钱，给患者造成巨大的痛苦。鉴别切实对患者生存造成威胁的乳腺癌的类型可以帮助医生集中力量治疗需要治疗的乳腺癌患者，这样可以帮助数以百万计的乳腺癌女性患者避免不必要的有害干预措施。
  目前的研究状态：已知大约有15%–30%的钼靶摄影扫描到的乳腺癌即使不治疗也不会进展成严重危害健康的程度。乳腺导管原位癌是一种很常见的乳腺导管癌症，很少会进展到具有侵袭性的恶性肿瘤阶段，但是临床上患有乳腺导管原位癌的女性患者常常行手术治疗。
  【2】Nature：回顾人类基因组计划的25年
  25年前，人类基因组计划启动了，时至今日，它所提供的经验仍旧指引着由它开启的，以团队协作为基础的科学研究。
  25年前，新落成的美国国家人类基因组研究中心（即现在的国立人类基因组研究所，National Human GenomeResearch Ins，NHGRI）在我们三人的领导下，协同美国国内与国际的合作伙伴，启动了人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）。此后发生的一切，成为最具历史意义的重要科学成就之一：通过长达13年的探索，测序人类基因组的三十亿碱基对。

  就在数年前，围绕人类基因组计划的讨论焦点还主要集中在这个问题上：该项目为我们理解人类疾病已经带来，或者会带来怎样的启示？这个问题的答案到现在才水落石出：人类基因组计划不仅大力推动了生物医学研究的发展，还开启了科学探索的新途径。

  【3】Nature：中国科学家发表癌症转移惊人发现
  人们喜欢像夏威夷那样温暖的地方，在南极洲那样恶劣的环境下则要受苦，这并不令人感到奇怪。称作为PTEN的肿瘤抑制基因与之相似，其受到它所游历的某些身体器官微环境的影响。
  来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现，PTEN受到不同器官的调控。对于脑转移瘤患者来说，脑细胞中的PTEN被关闭，这并不好。令人惊讶地是，一旦细胞迁移到其他器官PTEN便会恢复。
  这一研究发现对于开发出尤其针对晚期脑癌患者的新型有效的抗转移疗法极为重要。研究结果发表在10月9日的《自然》（Nature）杂志上。
  分子和细胞肿瘤学系副主任余棣华（Dihua Yu）博士说：“形成威胁生命的癌症转移灶，要求肿瘤细胞能够适应显著不同的转移位点微环境并发生进化。目前还不清楚肿瘤细胞是在何时及如何在异质器官微环境中获得一些促成成功转移的重要性状的。我们的研究证实，正常表达PTEN的原发肿瘤细胞在到达大脑时会丧失PTEN表达，但在其他器官中则不会出现这种情况。”
  【4】Nature：抗氧化剂不防癌，反促癌
  德克萨斯大学西南医学中心儿童研究所(CRI)的一个科学家小组获得的一项发现表明，相比正常细胞，癌细胞从抗氧化剂中受益更多，由此对癌症患者服用膳食抗氧化剂提出了担忧。这些研究是在移植人类患者黑色素瘤细胞的特殊小鼠身上完成。以往的研究证实，人类黑色素瘤细胞在这些小鼠体内转移可以预测出它们在患者体内的转移情况。
  转移是指癌细胞从原发部位传播至身体其他部位的过程，转移导致了大多数癌症患者死亡。该研究小组发现当给予小鼠抗氧化剂时，癌症的扩散速度比在未服用抗氧化剂的小鼠体内要快。这项研究在线发布在《自然》（Nature）杂志上。

  很早以前人们就知道，癌细胞从身体的一个部位扩散至另一个部位是一个低效率的过程，绝大多数进入到血液中的癌细胞都无法存活。

  【5】Nature：世界第一个CRISPR宝宝会诞生于何处？
  他们在中国开会；他们在英国开会；上周他们还在美国碰过面。在世界各地，科学家们正汇聚一堂讨论编辑人类胚胎基因组的希望与隐忧。是否应该允许这样做——如果允许的话，是在什么情况之下？
  人们对于CRISPR/Cas9的兴趣呈爆炸式增长促成了这些会议的召开，这一强大的技术为遗传工程带来了前所未有的简便和精度。这一工具以及其他与之类似的技术可被用来在培养皿中操控胚胎DNA以了解人类发育的极早期。理论上，基因组编辑还可用来“修复”导致人类遗传疾病的突变。如果胚胎中做到这一点，或可阻止这样的疾病传递给后代。
  这些前景引发了科学家、伦理学家和患者间广泛的关注和讨论。有人担忧如果基因组编辑在临床上被接受用来防止疾病，它将不可避免地出于非医疗目的用于导入、增强或消除一些性状。伦理学家们担心，不能平等地获取这样的技术将导致遗传阶级歧视。并且通过生殖细胞（精子和卵子），个体基因组的精准改变将会跨代遗传，不禁令人担心胚胎编辑可能会造成持久的、非预期的后果。
  【6】Nature：破解癌细胞不死之谜
  BRD4抑制剂是当前进入临床试验评估的最有前景的癌症治疗新药之一。在发表于《自然》（Nature）杂志上的一项研究中，来自奥地利分子病理学研究所(IMP)和维也纳Boehringer Ingelheim生物制药公司的一个研究人员小组，揭示出了白血病可以逃避BRD4致命抑制效应的机制。了解这一适应过程可帮助开发出序贯疗法来打败耐药白血病。
  在过去的十年里，科学家们已绘制出了癌症中近乎完整的突变图谱。将复杂的遗传知识转化为有效的抗癌疗法是现代医学的一个主要挑战。在寻找一些新方法来攻击癌细胞的过程中，奥地利分子病理学研究所Johannes Zuber实验室利用功能遗传筛查以一种系统的、无偏倚地方式调查了癌细胞的脆弱点。其主要目的是找到一些癌细胞尤其依赖的基因，然后利用这些“阿基里斯之踵”来开发出靶向疗法。

  2011年，在第一项利用这一技术的研究中，Zuber和冷泉港实验室的前同事一起发现，BRD4基因就是侵袭性血癌形式——急性髓系白血病（AML）的“阿基里斯之踵”（延伸阅读：Science开辟癌症治疗新范式 ）。 BRD4可以作为白血病治疗的一个新靶点，这一发现引发了科学界的热情。并且仅在4年之后，一些BRD4抑制剂便已进入到了临床试验中，其中一些已经报告了有前景的结果。

  【7】Nature：引发帕金森的罪魁祸首
  近日，一项发表于国际杂志Nature上的研究论文中，来自剑桥大学等处的科学家对大脑中含量丰富的一种α-突触核蛋白进行了深入研究，该蛋白和帕金森疾病的发病直接相关；文章中研究者揭示了蛋白纤丝的形成引发神经变性疾病的分子机理，这为深入理解多种神经变性疾病，比如帕金森疾病的发病机体提供了一定的线索。
  α-突触核蛋白经常存在于神经细胞的末端，而且其被认为主要负责神经元间通过脂质结合而进行神经元的信息交流；然而某些情况下，α-突触核蛋白会表现异常，进而引发蛋白原纤维（纤丝）的生成，原纤维倾向于迁移而引发大脑组织的损伤和相关神经变性疾病的发生，通常在帕金森疾病中表现明显，而且这种疾病至今不能治愈。
  文章中，研究者对组成α-突触核蛋白的一系列氨基酸进行了深入分析，即主要和残基68-78之间的肽类进行研究，值得注意的是，形成肽类核心的晶体太小以至于研究者并不能利用光学显微镜来进行观察，于是研究者们利用了微电子衍射的技术来对肽类进行了观察，结果发现这些肽类存在一对面对面的β-折叠，其被认为是组成原纤维的结构单元。
  【8】Nature：DNA复制过程的关键奥秘
  最近，沙特国王科技大学（King Abdullah University of Science and Technology，KAUST）的研究人员，揭开了DNA复制过程中的一个关键奥秘。相关研究结果发表在最近的国际顶级学术刊物《Nature》。
  在一个细菌分裂之前，它必须通过一个称为DNA复制的过程，复制其遗传物质——类似成束橡皮筋的循环DNA分子。在这个过程中，两条DNA构成了松散的环状DNA分子，并分开成为生成新链的模板。
  为了确保这个过程被很好的调节，细菌还设置了许多“路障”，或DNA上的终止位点，以确保复制叉的永久停止，复制叉是DNA分子分裂时链之间形成的Y型结构。

  这项研究，是由KAUST博士生Mohamed Elshenawy和KAUST生物和环境科学与工程部门的副教授Samir Hamdan，以及来自澳大利亚卧龙岗大学的同事合作完成的，这项研究阐释了“为什么在体外终止位点能够永久地停止复制叉，而在活细菌中，超过50%的复制叉（靠近终止位点），会持续不停的合成”。

  【9】Nature：阿尔兹海默氏症可传播的证据
  近日，来自伦敦大学的科学家通过研究表示，注射提取自尸体大脑中的激素或可在接种者机体中留下潜在的阿尔兹海默氏症的“种子”，相关研究发表于国际杂志Nature上。文章中研究者表示，组装形成阿尔兹海默氏症斑块的蛋白片段或许会通过疾病组织的转移而传递到其他健康个体中，但这并不表明阿尔兹海默氏症具有传染性。
  研究者表示，文章中我们对8名个体的大脑进行研究，这些个体在幼年时接受过激素注射来治疗侏儒症，而这些激素提取自数千名尸体的垂体中；研究者发现，有7名个体大脑中都含有阿尔兹海默氏症相关的β淀粉样蛋白片段的沉着物，其中4名个体大脑中沉着物的浓度较高；更让研究者惊讶的是，这些病人年龄均在36至51岁之间，然而β淀粉样蛋白沉着物正常情况下仅会在老年个体大脑中存在。
  【10】Nature：细胞程序可控癌症干细胞
  近日，来自怀特黑德研究所的研究人员在国际杂志Nature上刊登了他们的最新研究成果，研究者表示，在乳腺癌中，癌症干细胞和正常干细胞往往来自不同的细胞类型，但二者却利用不同但非常相关的干细胞程序，两种干细胞程序间的差异或许可以帮助研究者后期开发新型的癌症治疗手段。
  致命性肿瘤起始细胞的“种子”会通过全身来转移并且引发患者疾病复发，是否这些肿瘤起始细胞被称之为干细胞，尤其是癌症干细胞，至今在科学界仍然存在一定的争议。研究者Member Robert Weinberg指出，我们的研究首次在乳腺组织中建立了正常干细胞程序和癌症干细胞程序之间的关联。

  此前研究中，研究者表示，癌症干细胞或许是在上皮细胞向间充质细胞转化（EMT）后出现的，EMT过程可以使得具有能动性和灵活性的细胞被用作新型肿瘤的“种子”，与此同时EMT过程也会促进细胞使其具有抵御标准化疗的能力。本文研究中，研究者利用小鼠模型进行研究发现，正常和癌性乳腺腺体内部的细胞会表达相关的主要调节子Snail和Slug，这两个调节子都具有干细胞样特性，Slug具有潜力可以诱导和高级别恶性癌症相关的间质细胞特性。

  【11】Nature：癌症泰斗惊人成果：癌症干细胞起源新学说
  Robert A.Weinberg身上笼罩着一道道绚丽的光环：美国科学院院士，世界着名的Whitehead研究所创始人之一，他曾发现了第一个人类癌基因Ras和第一个抑癌基因Rb，他的一系列杰出研究工作已经成为肿瘤研究领域乃至整个医学生物学领域的重要里程碑。Weinberg是世界上论文被引用最多的科学家之一，他至少有20篇论文引用次数达上千次。
  在近期的一项新研究中，Weinberg与华人学者叶欣（Xin Ye，音译）博士及研究小组成员证实，在乳腺中癌症干细胞和正常干细胞起源于不同的细胞类型，它们接入了不同但相关的干细胞程序。这些干细胞程序之间的差异非常显著，未来的治疗或许可以利用这些差异。这一重大的研究发现发布在9月2日的《自然》（Nature）杂志上。
  致命的肿瘤起始细胞（tumor-initiating cell）可在全身种植转移灶，导致患者癌症复发。然而，对于这些肿瘤起始细胞是否可以被称作为干细胞，尤其是癌症干细胞一直存在争议。问题并不仅仅在于语义——这一称呼表明了科学家们对于这些细胞身份和内部运作的理解。
  【12】Nature：乳腺癌的细胞起源
  肿瘤生物学的一个关键问题是，了解控制肿瘤异质性的机制，并确定肿瘤异质性在何种程度上会影响临床结果。
  最近在《Nature》杂志发表的一项研究中，比利时布鲁塞尔大学Cédric Blanpain教授带领的研究小组，与澳大利亚的Wayne Phillips和比利时Bordet研究所的Christos Sotiriou合作，发现了PIK3CA基因诱导的乳腺肿瘤的细胞起源，并表明，起源的肿瘤细胞，控制着肿瘤的异质性，并且与不同的乳腺肿瘤类型及临床预后相关。

  乳腺癌是女性最常见的癌症。人类乳腺癌根据其组织学和分子特征可以分为不同的亚型，包括管腔肿瘤、ERBB2肿瘤和基底细胞样肿瘤。PIK3CA基因和p53是人类乳腺癌中两个最常见的突变基因，与不同分子亚型相关。

  【13】Nature：终于找到你！肝脏干细胞来源揭秘
  Nature杂志最新在线的一篇研究中，Howard Hughes医学研究所（HHMI）的科学家确定了能够分化为功能性肝细胞的干细胞。这项研究解开了关于肝脏不断新生的细胞到底从何而来的老谜团。研究的通讯作者，斯坦福大学HHMI研究员Roel Nusse博士说：“我们解决了一个很老的问题.我们发现，就如同其他需要补充丢失细胞的组织，肝脏干细胞也会增殖和产生成熟细胞，甚至在没有肝损伤或疾病的情况下。”
  实验小鼠肝脏标本：干细胞就在中央静脉（红色）周围，绿色是干细胞分化的细胞
  肝脏主要由高度分化的肝细胞组成并完成许多任务，包括储存维生素和矿物质、去除毒素、调节血液中脂肪和糖。这些细胞的死亡后，由健康的新肝细胞取代。但这些新细胞的来源从来没有被确定。
  【14】Nature：休眠细胞的催眠大师
  尽管最好的抗生素能够消灭大多数引起极难治尿路感染的细菌，少数的“休眠细胞”仍然会存留在体内。这些“存留细胞”（persisters）通过进入休眠状态存活下来，睡着躲过了杀死更活跃的兄弟细胞的攻击。
  一项新研究表明，一种叫做HipA的蛋白充当了分子睡魔（Sandman），让细菌细胞进入休眠状态因而使得它们能够存活下来。杜克大学的研究人员说，了解HipA或许可以为他们提供一个对抗耐药感染的方法。
  这项发布在7月29日《自然》（Nature）杂志上的研究，发现特别强有力的突变HipA在尿路感染中引起了多药耐药。它解释了这些突变增强这一蛋白的催眠能力，来帮助细菌细胞避免被抗生素消灭的机制。

  杜克大学医学院生物化学教授兼系主任Richard G. Brennan博士说：“这一研究发现为我们提供了一种对抗多药耐药的新方法。如果我们能够找到一种方法来阻断这一蛋白，我们或许就能够唤醒这些问题细胞，或是首先阻止它们入睡，由此我们可以永久地消灭它们。”

  【15】Nature关注：研究HIV的犀利武器
  科学家们在上周召开的国际AIDS研讨会上展示了一种高性能的新探针，可以更好的找出HIV的藏身地。“这是一个很棒的新技术，能够实现前所未有的HIV成像，”美国国家过敏症与传染病研究所的免疫学家Richard Koup评论道。
  在组织样本中对HIV进行原位分析，一直存在着一个重要问题。常用探针利用荧光或放射性来标记病毒的位置，不过这些探针有时难以区别HIV的RNA（或DNA）与周围的细胞组分。探针结合到其他细胞组分就会形成背景信号，干扰人们的判断。这个新技术的“背景非常低，”美国国家癌症研究所的免疫学家Jake Estes说，他用这一技术在猴子的多种组织中获得了非常详细的HIV图像。
  Estes对Advanced Cell Diagnostics公司的RNAscope产品进行改造，用其检测HIV病毒的RNA。传统的HIV检测方法是，用寡核苷酸探针在样本中寻找与之互补的序列。这些寡核苷酸探针连有标记，当它们与目标结合的时候会发出信号，让研究者们看到病毒遗传学物质在样本中的分布。不过寡核苷酸探针比较大，有时会结合目标序列以外的细胞组分。（转化医学网360zhyx.com）
  以上为转化医学网原创翻译整理，转载请注明出处和链接！
转化医学网年度盘点正在进行！敬请期待！