美国三院院士Rakesh K. Jain：降血压药驯服癌症

本文作者拉凯什·K·贾因教授是麻省总医院、哈佛大学医学院放射肿瘤科肿瘤生物学实验室主任。他是美国国家科学院、美国国家工程院和美国国家医学院院士，是仅有的20位同时当选美国三院院士的科学家之一。

压迫血管的癌细胞和细胞外基质会阻碍抗癌药物输送到癌细胞。

近40年来，我一直从一个非传统的角度从事对抗癌症的研究。我研究的是：肿瘤的结构特征是如何促进自身增长的？这些特征又如何抑制抗癌药物发挥有效作用？

肿瘤是由恶性细胞、非恶性细胞、血管和淋巴管组成的混合体，它们一同嵌合在一种名叫“细胞外基质”的纤维组织中。细胞和细胞外基质可以压迫血管和淋巴管，可能会减少、甚至阻止血液流向肿瘤组织，继而减少药物的输送，形成更有利于促进癌症发展的环境。同时，肿瘤中的细胞外基质异常僵硬，能直接阻碍抗癌药物在肿瘤组织中的扩散。

了解了肿瘤基质的各种危害之后，我的团队最近一直在寻找对付它的方法。我们发现了一个有趣的方向：抗高血压药或许能治疗基质最为丰富、最难治疗的一种恶性肿瘤。

搜寻良药

正常情况下，淋巴管能排出肿瘤和其他组织中多余的液体，但当肿瘤中的淋巴管受到挤压，淋巴管便不能排出从肿瘤血管中渗漏的液体，组织间隙液压也会因此上升。同时，受压的状态降低了已然受损的血管向恶性病灶输送血液、氧气、免疫细胞和抗肿瘤药物的能力，并且形成了许多缺氧的区域。

这种缺氧状态可能造成相当严重的后果。缺氧可能刺激肿瘤恶化，甚至可以让正常细胞分泌一些蛋白质，抑制抗肿瘤免疫细胞的活性。此外， 缺氧也能改变一些免疫细胞的功能，使它们由肿瘤的“击杀者”变成“帮凶”。

大约13年前，我们首次提出了“血管正常化”的概念，即降低肿瘤血管的扭曲性和通透性，降低组织间隙液压，从而改善组织缺氧的情况，促进药物和免疫细胞向肿瘤组织的输送。我们已经证明，利用抗血管新生药物，恢复血管的正常特性，可以增加传送到脑部肿瘤的血流量和氧气，更重要的是，这可以延长一些病人的生存时间。

但单靠这一种疗法显然是不够的，因为在肿瘤组织内部，压迫血管和淋巴管的并非组织间隙液压，而是肿瘤中的细胞和细胞外基质。当渗漏血管周围的组织间隙液压提高时，液体可以通过毛细血管孔渗回血管内部，而不会把血管压碎。而且，抗血管新生药物也无法重新打开因癌细胞和细胞外基质压迫而关闭的血管。我们的研究正是要克服这些问题，清除细胞外基质，缓解固体压力。

去除基质压迫

用基质降解药物治疗后，小鼠肿瘤中的基质减少了，血流量增加了。

我的团队能够找到清除细胞外基质的药物，多亏了一个偶然的发现。2000年，我们发现，在干扰药物输送方面，组织硬化的作用更为重要，而组织硬化正是取决于组织中胶原蛋白的含量。我们还发现，用胶原酶将蛋白质纤维降解，可以大大增加药物的扩散能力——即便在药物最难穿透的肿瘤中也是如此。

我们想到了一种叫做松弛素（relaxin）的激素。这是女性在怀孕期间产生的一种激素，能抑制胶原蛋白的合成，并促进其降解。2002年，我们用松弛素对荷瘤小鼠（tumor-bearing mice）进行了两周的治疗，发现它能够重构胶原蛋白，并改善我们用以替代药物的大分子在肿瘤中的分布。但后来的研究显示，松弛素可以加速某些肿瘤的恶化进程，考虑到结果的差异和所涉及的风险，我们不可能在人体中进行这样的试验。

抗高血压药的新用途

当肿瘤中的细胞和基质聚集在实体瘤的局促空间时，就会一起压迫血管。

失望过后，我们开始寻找其他药物。我们决定专攻促进细胞合成胶原的关键蛋白：转化生长因子β（GF-β）。我们发现，用于治疗高血压的药物不只会降低血压，还会产生另一种作用：抑制TGF-β的活性。此外，包括洛沙坦（losartan）在内的血管紧张素受体拮抗剂，即抗高血压药可以破坏另一种参与胶原稳定过程的分子的功能。

为了确定血管紧张素受体拮抗剂能否降解肿瘤中的基质，我们给4种荷瘤小鼠用洛沙坦给药两周，得到了两个令人兴奋的结果。首先，肿瘤中的胶原蛋白减少了；其次，我们用来替代靶向杀伤癌细胞药物的直径100纳米的微粒，在肿瘤组织中扩散得更广泛了。我们推断，替代药物的纳米微粒之所以可以更好地渗透，是由于胶原蛋白的含量减少了。

在研究过程中，我们还发现，洛沙坦的剂量越高，降解胶原的作用就越大。对乳腺癌小鼠和胰腺癌小鼠给药两倍剂量的洛沙坦，进一步开放血管，能提高纳米药物以及标准化疗药物的输送和药效。

接下来我们想知道，在人类癌症患者身上，高剂量的洛沙坦或其他抗高血压药会不会增强常规化疗药和纳米药物的疗效。美国麻省总医院的一个研究团队已经开始了一项临床试验，联合使用洛沙坦和标准化疗，治疗胰腺导管腺癌（这种癌症患者的五年生存率不到6%），试验将在几年内得出结果。未来，如果一切顺利，我们便可以联合使用血管正常化药物（例如VEGF受体拮抗剂）、基质降解药物和靶向抗癌药物，大大提高癌症治疗效果。

和大多数药物一样，抗高血压药物也有一些副作用，它们不能用于有肾脏疾病或低血压的癌症病人。即便对于血压正常的患者，使用的剂量也需要严格监控，以免造成严重的血压下降。要解决这个问题，我们可以想办法对血管紧张素受体拮抗剂进行修饰，使它们既能降解基质，又不会降低血压。我们正在朝这个目标努力。

备选方案

那么，对于那些不能服用降压药，或者药效不明显或不持续的癌症患者，我们又该怎么办？将肿瘤中非纤维性的透明质酸分子作为靶点，也许是另一种对付肿瘤基质的方法。我们最近发现，一种可以降解透明质酸的透明质酸酶，确实可以减少荷瘤小鼠体内肿瘤组织中的固体压力。利用某些具有基质降解作用的药物，我们和许多研究团队的实验室研究都取得了一定成果。

那么，细胞外基质降解后，癌细胞会不会更容易穿过基质，进入血管和淋巴管，转移到身体的其他部位呢？一些研究结果表明，血管正常化能够缓解肿瘤中的压力，并且不会促进肿瘤的生长和转移，因为正常化的血管可以缓解缺氧的状况，从而减弱缺氧造成的各种负面影响。此外，肿瘤血管的正常化，可以提高大量药物和免疫细胞在循环系统中的扩散能力。开放血管的效果，足以抵消该疗法对肿瘤生长的促进作用。

放眼未来，身为癌症研究人员的我们，不仅需要更好地理解癌症的遗传和细胞机制，还应当考虑肿瘤所受到的物理压力。我们需要充分利用这些知识，认识肿瘤发展的规律，改善癌症检测和治疗方法。肿瘤能够借助物理力量生存，而现在，我们也应该利用物理学知识进行反击！（转化医学网360zhyx.com）