2015：细胞科研技术年度盘点

  1.《science》 脂肪细胞也能杀菌

  就皮肤感染而言，健康和强大的免疫应答很大程度上可能取决于存在于皮肤下的是什么。在发表于2015年1月2日《科学》（Science）杂志上的一篇新研究论文中，来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员报道了一项惊人的研究发现：皮肤下的脂肪细胞帮助保护了我们免受细菌侵犯。
  加州大学圣地亚哥医学院皮肤病学教授及主任Richard Gallo博士，以及同事们揭示出了皮肤脂肪细胞从前未知的功能：它们生成了一些抗菌肽(Antimicrobial Peptide)来帮助抵御入侵的细菌和其他病原体。
  Gallo说：“过去人们认为，一旦皮肤屏障遭到破坏，就由中性粒细胞和巨噬细胞一类的循环（白）血细胞负全责来保护我们防止败血症。”
  “但将这些细胞招募到损伤部位需要时间。我们现在证实，脂肪干细胞负责保护了我们。这完全出人意料。此前人们并不知道，脂肪细胞能够产生抗菌肽，更不要说它们生成的抗菌肽几乎和中性粒细胞一样多。”
  2. Science：DNA测序技术解析免疫细胞复杂语言
  我们机体的免疫系统如何帮助我们抵御外来入侵者，比如病毒、细菌、真菌及肿瘤呢？关键就在于我们机体拥有大量的B淋巴细胞和T淋巴细胞，这两种淋巴细胞都可以表达形成特殊的受体，很多年前解析这一系列复杂的机制被认为是不可能的，如今，发表在国际著名杂志Science上的一篇研究报告中，来自贝林佐纳生物医学研究所（音译，Institute for Research in Biomedicine of Bellinzona）的研究人员利用新一代DNA测序技术对代表T淋巴细胞身份的数百万的序列进行了清楚地解析。
  文章中，研究人员描述了一种解析T淋巴细胞语言的新型路径，利用新一代测序技术结合体外对特殊T细胞进行刺激和分析，研究人员首次建立了机体对病原体及疫苗产生免疫反应的一系列完整的目录，尤其是研究人员记录了对特殊微生物产生反应的所有克隆，从而为确定T淋巴细胞的特殊性及功能特性提供了一定的帮助，比如其可以帮助我们开发新型的炎症介质（细胞因子类）等。
  特殊的T淋巴细胞群体范围非常广，包括成千上万种克隆，每一种克隆都有不同的受体；在相同的克隆中，细胞可以专门去展现其不同的功能并且迁移到机体不同的组织中。研究者Federica Sallusto说道，利用新型测序技术我们就可以快速解析T淋巴细胞的语言，鉴别出其特性及功能，从而可以帮助介导机体对于多种病原微生物的免疫反应。
  当原始的T细胞识别病原体，随后就会开始增殖清除病原体，而后代免疫细胞就会经历不同的命运，比如获得产生多种不同类型细胞因子的能力或者迁移到机体其它组织中去。最后研究者指出，T淋巴细胞的高度复杂性为我们后期理解人类机体免疫系统如何应对外界异物的攻击产生保护性免疫反应提供了新的研究思路和线索，相关研究由瑞士国家自然科学基金会等机构提供资助。
  3. Science：新型单细胞基因表达检测技术
  发表在最新一期《科学》(Science)杂志上的一篇研究论文，证实了一种新型的大规模平行测序技术可借助于新一代测序(NGS)在单细胞水平上检测基因表达。
  论文作者、来自Cellular Research, Inc公司的Christina Fan博士、Glenn Fu博士以及Stephen Fodor博士，描述了这一技术并报告了几项针对人类造血系统细胞的基因表达研究结果。
  Fan等在研究论文中指出，单细胞分析对于了解非均质系统越来越重要。达不到这一分辨率，来自少数细胞的巨大表达变化看起来就会与来自大量细胞的微小表达变化相差无几。
  在这篇文章中，科学家们描绘了“一种技术上简单的基因表达细胞计量方法”，利用细胞和分子特异性条形码可在成千上万或甚至数十万细胞中一次研究大量的基因。将单个细胞以及负载引物的磁珠放入微孔中；当细胞裂解之时，mRNAs会与磁珠上的条形码引物杂交。这些磁珠可通过磁力回收并转移到试管中进行逆转录和扩增，然后进行NGS分析。
  作者们写道：“测序扩增产物可以揭示出细胞标签、分子索引以及基因一致性。计算分析会基于细胞标签将reads进行分组，并将具有相同分子索引和基因序列的reads归到同一项中以纠正扩增偏倚 ，从而可以测定出每个孔中每种基因的绝对转录物数目。”
  这一独特的标记策略及大规模平行测序方法，使得能够得到NGS平台的所有研究人员都能够简单方便地完成单细胞分析，”论文的主要作者、Cellular Research公司研究员Christina Fan博士说。
  研究论文还报告了利用这一技术获得的来自各种类型造血细胞的数据。科学家们以高通量方式分析了大约15,000个细胞，预计消耗品成本为每个孔几个便士。在一系列实验中，Fan等重演了数十年来的一些研究结果，确定了构成造血系统的各个细胞亚型的特征。他们借助于其他一些具有挑战性的生物学问题证实了这一新技术的力量，例如证实了可以在正常细胞的大背景下以极少数量细胞检测到罕见恶性细胞类型。
  论文的资深作者、Cellular Research公司首席执行官Stephen Fodor说：“这一技术将为发育生物学和疾病开辟广阔的新机会，并揭示出一些新见解。检测大量单细胞的遗传谱，应该可以推动发现一些具有较高患者反应率的治疗方法，以及开发出提供更多信息的早期诊断方法。”
  4. Stem Cell Reports：干细胞移植可治疗II型糖尿病
  近日，来自加拿大的科学家在国际期刊Stem Cell Reports在线发表了他们的最新研究成果，他们发现胰腺前体细胞移植对于II型糖尿病治疗具有良好效果，与糖尿病治疗药物联合使用，治疗效果更加明显，这项研究表明基于干细胞技术的治疗方法或许是治疗II型糖尿病的一种可行方法。
  人类胚胎干细胞诱导的胰腺前体细胞能够有效逆转I型糖尿病动物模型的高血糖症，但其对于II型糖尿病的治疗作用仍未有报道。研究人员通过高脂喂养SCID-beige小鼠构建了患有II型糖尿病的免疫缺陷模型，研究发现在进行干细胞移植后，高脂饮食刺激不会影响胰腺前体细胞向具有胰岛素分泌功能的胰腺细胞的分化成熟过程，并且这种细胞治疗方法能够改善接受了干细胞移植的小鼠在高脂饮食喂养下的葡萄糖耐受性，但其治疗效应要在干细胞移植24周后才会显现。
  单纯依靠干细胞移植并不能完全改善饮食诱导的高血糖症和肥胖，因此研究人员对另一批II型糖尿病小鼠模型进行了胰腺前体细胞移植和糖尿病治疗药物的联合治疗，实验结果表明，选取的三种糖尿病治疗药物结合干细胞移植均能快速改善小鼠体重，并且干细胞移植与西格列汀或二甲双胍联用在移植后12周就可改善小鼠高血糖症。
  这项研究表明基于干细胞技术的治疗方法或许是治疗糖尿病的一种有效选择，与糖尿病治疗药物联用会起到更好的治疗效果。
  5. Nature平息百年细胞起源争议
  一百多年以来，科学家们一直在为淋巴系统起源这一问题争论不休――淋巴系统是血管的一个并行系统，其充当了从免疫细胞、脂肪分子到癌细胞机体内的一切物质的通道。现在Weizmann研究所生物调控系的Karina Yaniv博士解决了这一问题。在发表于5月20日《自然》（Nature）杂志上的一项研究中，她和研究小组揭示了淋巴系统在胚胎中发挥的机制，并第一次成功在实验室中培育出了淋巴细胞。
  一些科学家曾宣称，淋巴系统起源于称作为成血管细胞（angioblast）的特化干细胞，而其他一些人则认为它是由存在的胚胎静脉分化产生。后一种模型最终被人们所公认。
  然而随着Yaniv实验室的研究不断取得进展，事实变得清晰起来，那就是争论双方的科学家都是正确的：淋巴细胞确实是由静脉生长而成，但它们起源于静脉内包含成血管细胞的微环境。
  在课题研究的初期阶段，Yaniv研究小组成员Julian Nicenboim和Guy Malkinson博士获得了发育斑马鱼胚胎的图像，斑马鱼透明的身体使得研究人员能够在数天时间内实时记录胚胎的发育。当科学家们倒放录像时，确定了淋巴系统开始形成的时间点。让他们惊讶的是，他们发现生成淋巴管的细胞全都起源于胚胎主干静脉的相同部位。在那里，科学家们发现了成血管细胞微环境，一百多年前这些细胞便被认为是淋巴管的起源，只是在后来遭到了忽视。
  随后研究生Tal Lupo和Lihee Asaf参与进来完成了全面深入的遗传分析，指出了一个叫做WNT5B的基因，揭示出WNT5B是促进干细胞分化为淋巴细胞的重要因子。当博士后研究人员Yogev Sela将WNT5B添加到胚胎干细胞中时，这些细胞真的分化为了淋巴细胞――这是第一次在实验室中培育出这样的细胞。
  Yaniv说：“我们从成像斑马鱼开始，最终找到了使生成淋巴细胞成为可能的一个因子。这就是发育生物学研究的美妙之处：胚胎拥有一切的答案，我们所要做的就是去观察和了解。”
  除了解答淋巴细胞如何产生这一长期存在的问题，了解它的形成和发育还可以提供从转移到淋巴液的异常累积，尤其是手术后消除癌性肿瘤，有关疾病的一些重要线索。
  6. Cell惊人发现：转移癌细胞具有传染力
  在发表于5月21日《细胞》（Cell）杂志上的一篇论文中，来自Hubrecht研究所的科学家们描述了一个关于癌症转移研究的重大发现。科学家们证实转移的癌细胞可以将这种行为复制给低度恶性的癌细胞。这一研究发现提供了有关癌症行为的一些重要新见解，并有可能改善癌症的诊断和治疗（延伸阅读：Cancer?cell惊人发现：癌细胞具“传染力”）。
  癌症是由细胞遗传信息（DNA）累积错误所引起。一些错误可使得细胞不再理会控制生长和分化的信号，导致失控性的细胞分裂。这最终会造成肿瘤生长，其中的肿瘤细胞获得越来越多的错误。由于每个肿瘤细胞中的这些DNA错误都不相同（肿瘤异质性），这些个体肿瘤细胞的行为也可以存在差异。这造成了癌症难于治疗：一些DNA错误组合使得某些肿瘤细胞可以抵抗治疗。
  给癌症摄像
  为了更好地了解单个肿瘤细胞的行为，Hubrecht研究所Jacco van Rheenen教授研究组开发出了特殊的显微镜技术（活体显微镜）在活体生物中拍摄了癌细胞的行为。研究人员赋予了携带不同DNA错误的肿瘤细胞不同的一种颜色--通过荧光标记物来让它们发不同颜色的光。通过摄像这些彩色细胞，可以清楚地看到哪些细胞是能动的，可以在体内移动引起转移灶。
  Jacco van Rheenen研究团队的Anoek Zomer及同事们，采用活体显微镜技术证实携带着一些可引起恶变的DNA错误的癌细胞可以将它们的恶性行为转移给没有这些DNA错误的低度恶性癌细胞。他们的影像显示恶性癌细胞释放了非常小的囊泡，囊泡中包含有使细胞恶变的分子。通过摄像肿瘤，科学家们证实低度恶性的细胞摄取这些囊泡改变了它们的行为：低度恶性的细胞变得更具恶性并开始转移。科学家们还证实，这些危险的囊泡可以通过血液去到其他的肿瘤处，可以跨越长距离复制恶性行为。
  这项研究表明了，具有某些DNA错误的细胞可以将它们的行为复制给没有这些DNA错误的细胞。这对于开展后续研究促成更好地诊断、预防和治疗癌症及转移灶具有重大的意义。
  7、Cell封面：策反癌细胞，由恶转善
  传统的抗癌策略通常都是杀死肿瘤细胞。发表在6月18日《细胞》（Cell）杂志上的一项新研究则称，或许只需重激活一个基因就可以诱导癌细胞回复为正常组织。
  研究人员发现在小鼠中让一个人类大肠癌基因恢复至正常水平，在4天内即可阻止肿瘤生长，重建正常的肠功能。引人注目的是，在2个周之内肿瘤便被清除，数月后也未出现癌症的迹象。这项研究提供了证据证实，恢复一个肿瘤抑制基因的功能可导致肿瘤消退，由此为未来开发出有效的癌症疗法指出了一些新途径。
  大肠癌是发达国家第二大癌症死亡原因，每年全世界有近70万人死于这一疾病。“联合化疗作为当前晚期大肠癌的治疗方案，尽管有毒且很大程度上无效，在过去的10年里却也只能以之作为骨干疗法，”论文的资深作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Scott Lowe说。
  高达90%的大肠癌都包含肿瘤抑制基因Apc失活突变。尽管人们认为是这些突变引发了大肠癌，但却一直不清楚在癌症已经形成后，Apc失活是否仍对肿瘤生长和生存起重要作用。
  论文第一作者、威尔康奈尔医学院的Lukas Dow说：“我们想知道在已形成的癌症中纠正遭到破坏的Apc是否足以阻止肿瘤生长并诱导其消退。”通过实验来解答这一问题一直是一个挑战，因为尝试在癌细胞中恢复缺失或突变基因的功能往往会引发过度的基因活性，导致正常细胞出现其他的问题。
  为了克服这一挑战，Lowe和他的研究小组利用一种遗传技术，在新型的大肠癌小鼠模型中以一种精确且可逆的方式来破坏了Apc活性。大多数的现有大肠癌动物模型都主要是在小肠形成肿瘤，而Lowe他们开发的新动物模型则与患者相似在结肠形成了肿瘤。与以往的研究结果一致，在动物中抑制Apc会激活Wnt信号通路--众所周知，这一信号通路控制了细胞增殖、迁移和存活。
  研究人员发现，当重新激活Apc时，Wnt信号恢复至正常水平，肿瘤细胞停止增殖，肠细胞恢复正常功能。在2周内肿瘤消退、消失或回复为正常组织，并且在6个月的随访期内都未显现癌症复发迹象。此外，这种方法还可有效治疗包含Kras和p53突变的恶性大肠癌小鼠，大约一半的人类大肠肿瘤都存在Kras和p53突变。
  尽管Apc重激活不大可能与其他的癌症类型相关联，这一通用的实验方法有可能具有广泛的意义。Dow 说：“鉴别出肿瘤特异性驱动突变是世界上大多数实验室的一个主要研究焦点。如果我们可以确定哪些类型的突变和改变是驱动肿瘤生长的关键事件，我们将能更好地鉴别出针对个体癌症的最适当疗法。”
  8、NatureMedicine:免疫疗法带来治愈血癌新希望
  近年来，免疫疗法逐渐成为治疗癌症的一种重要方法。本周的Nature Medicine杂志发表了利用免疫疗法有效治疗癌症的最新成果。病人自身的免疫细胞经过基因水平的处理后，可以靶向进攻癌细胞。该方法在难以治愈的多发性骨髓瘤治疗试验中取得显著效果，为战胜癌症带来希望。
  在这项临床实验中，20位癌症病人先接受了自身干细胞移植，之后再被注入数量大约为2.4x109的被修饰过的自身的T细胞。具体来说，这些T细胞表达了亲和性增强的T细胞受体，可以识别肿瘤抗原NY-ESO-1和LAGE-1。高达60%的晚期骨髓瘤患者中表达这两种抗原，这两种抗原被认为与肿瘤细胞增殖相关。研究者在其中16位病人身上观察到明显的临床效果。科学家们发现T细胞疗法有着较好的耐受性，而且被基因修饰过的免疫细胞到达了骨髓瘤比较集中的骨髓部分，治疗效果持续的时间也较长。肿瘤的复发往往和T细胞的减少有关。
  文章第一作者，来自马里兰大学医学院（University of Maryland School of Medicine）的Aaron P. Rapoport介绍说，研究结果显示出这些T细胞的安全性和治疗多发性骨髓瘤的巨大潜力。在美国大约有77000人患有多发性骨髓瘤，每年新增诊断病例约24000人。病人常采取化疗和自身干细胞移植，但是治疗的长期应答率较低，存活时间中位数约3-5年。
  “我们的临床试验在大部分病人身上都取得了良好的效果。对于那些应答效果没有达到最佳以及出现复发情况的病人，癌症也得到了一定控制。有些病人病情减轻的状态持续了三年之久。”在这20位患者中，有14人（70%）在治疗的三个月后获得完全或者几近完全的应答。无进展存活时间的中位数在19.1个月，总体存活时间为32.1个月。两位病人在治疗后三个月显示出很好的部分反应。研究者指出，患者的应答率比标准自身干细胞移植的要高。另外，病人没有出现另一种癌症疗法嵌合抗原受体(chimeric antigen receptors)相关联的副作用。
  这项临床研究由宾夕法尼亚大学的Carl H. June教授与Rapoport博士合作开启，在马里兰大学医学院，宾夕法尼亚大学医学院和临床生物制药公司Adaptimmune共同合作下完成。一半患者在马里兰大学癌症中心接收治疗，而另一半人的治疗在宾夕法尼亚大学癌症中心进行。Adaptimmune提供了核心T细胞受体技术和资金支持 。该研究工作不仅预示了T细胞免疫疗法的未来，同时也是一次医学学术领域和工业界的成功合作。
  9、Nature：乳腺癌的细胞起源
  肿瘤生物学的一个关键问题是，了解控制肿瘤异质性的机制，并确定肿瘤异质性在何种程度上会影响临床结果。
  最近在《Nature》杂志发表的一项研究中，比利时布鲁塞尔大学Cédric Blanpain教授带领的研究小组，与澳大利亚的Wayne Phillips和比利时Bordet研究所的Christos Sotiriou合作，发现了PIK3CA基因诱导的乳腺肿瘤的细胞起源，并表明，起源的肿瘤细胞，控制着肿瘤的异质性，并且与不同的乳腺肿瘤类型及临床预后相关。
  乳腺癌是女性最常见的癌症。人类乳腺癌根据其组织学和分子特征可以分为不同的亚型，包括管腔肿瘤、ERBB2肿瘤和基底细胞样肿瘤。PIK3CA基因和p53是人类乳腺癌中两个最常见的突变基因，与不同分子亚型相关。
  在这项新的研究中，Alexandra Van Keymeulen和他的同事们，使用最先进的小鼠遗传模型，来确定PIK3CA和p53诱导的乳腺肿瘤的细胞起源。他们发现这取决于起源细胞，PIK3CA和p53基因突变可引起类型非常不同的肿瘤。管腔细胞通常会导致更具攻击性的肿瘤。论文的第一作者Alexandra Van Keymeulen评论说：“我们惊喜的发现，基底细胞中的致癌基因Pik3ca，可诱导管腔肿瘤的形成，而其在管腔细胞中的表达，则会导致异质性和更具侵袭性的肿瘤，包括基底细胞样肿瘤。”
  通过分析肿瘤形成之前早期步骤，Alexandra Van Keymeulen和他的同事发现，致癌基因Pik3ca的表达，可激活成人干细胞中的一个多向分化程序，类似于一个不成熟的胚胎状态。根据致癌基因PIK3CA的表达，经历命运转变的细胞分子特性，显示出这些新形成细胞的深远的、癌基因诱导的重编程，并且确定了基因表达特征、不同细胞命运开关的特性，在乳腺癌患者中这能够预测起源的癌细胞、肿瘤类型和临床结果。本论文资深作者Cédric Blanpain评论说：“这些新的研究结果，不仅证明了起源癌细胞对于乳腺肿瘤异质性控制的重要性，而且同时也表明，在肿瘤发生早期阶段发现的基因表达特征，可以预测最终将发展成为乳腺癌的肿瘤类型。”
  总之，这项新的研究确定了Pik3ca基因诱导的肿瘤的细胞起源，并表明致癌Pik3ca基因可激活一种多能性遗传程序，从而在最早的阶段，未来的瘤内异质性打好了基础。
  10. 科学家实现对卵母细胞的重编程
  在许多方面，卵细胞都可以被优化来处理精子的基因组，特殊的细胞质因子可以给予卵细胞特殊能力来对多种类型细胞的细胞核进行重编程，尽管体细胞核转移被认为是一种简单产生多能干细胞的方法，但这往往存在巨大的伦理和逻辑问题，而一种替代性的方法就是利用转录因子或诱导多能干细胞重编程的方法来利用卵细胞进行诱导使其处于多能性状态。
  四种主要的转录因子（Oct4， Sox2， Myc，Klf4），作为一组母源性的效应基因，其足以制造产生可行性的诱导多能干细胞，然而近日一篇发表在国际杂志Cell Reports上的研究论文中，来自新加坡的研究人员表示，他们并不能高效地建立完全真正的细胞多能性，而为了改善这种状况，研究者们对20个富含转录因子基因的卵母细胞进行研究，这些卵母细胞可以诱导小鼠机体成纤维细胞中的诱导多能干细胞的重编程。
  结果研究者发现唯一可以正常发挥作用因子的是T细胞白血病（Tcl1）家族蛋白中的一员，该因子可以明显增加碱性磷酸酶阳性的iPSC克隆的数量，Tcl1在细胞中的主要配偶体是一种名为线粒体聚核苷酸磷酸化酶（PnPase）的RNA结合蛋白，PnPase是一种具有核糖核酸外切酶及寡核苷酸酶类活性的生物功能性酶类，换句话说其可以分解RNA链以及较长的杂聚尾部结构。
  线粒体往往被认为是多种核转运tRNAs的“输出者”以及必要的氨酰基-tRNA合成酶。尽管体细胞依赖于氧化磷酸化，而多能细胞会优先使用醣酵解来作为能量来源，近来有研究表明，癌症或发育过程机体增殖细胞中的电子转移或许只是进行天冬氨酸的合成而用。
  本文研究揭示，通过Tcl1-PnPase开关而引发的线粒体生物发生的抑制作用仅仅是研究者所发现的一种机制，研究者还发现，Tcl1b1可以明显增强成纤维细胞的重编程，而PnPase的功能也非常关键，至少是在小鼠机体中，其不仅可以帮助进行胚胎发育，而且对于耳朵、肌肉以及大脑的发育都非常重要，甚至研究者还认为PnPase是新型线粒体替代疗法的重要因子。
  11. Nature：癌症泰斗惊人成果：癌症干细胞起源新学说
  在近期的一项新研究中，Weinberg与华人学者叶欣（Xin Ye，音译）博士及研究小组成员证实，在乳腺中癌症干细胞和正常干细胞起源于不同的细胞类型，它们接入了不同但相关的干细胞程序。这些干细胞程序之间的差异非常显著，未来的治疗或许可以利用这些差异。这一重大的研究发现发布在9月2日的《自然》（Nature）杂志上。
  致命的肿瘤起始细胞（tumor-initiating cell）可在全身种植转移灶，导致患者癌症复发。然而，对于这些肿瘤起始细胞是否可以被称作为干细胞，尤其是癌症干细胞一直存在争议。问题并不仅仅在于语义--这一称呼表明了科学家们对于这些细胞身份和内部运作的理解。
  Weinberg说：“在乳腺环境中，我们的研究第一次确立了正常干细胞程序与癌症干细胞程序之间的联系。在其他的上皮组织中可能会略有不同，但至少在乳腺中可以坚决确定这种关系，乳腺看来似乎可作为其他上皮组织非常好的模型。肿瘤起始细胞实际上就是癌症干细胞，但癌症干细胞并非起源于正常干细胞。”
  在以往的研究中，Weinberg实验室证实癌症干细胞出现在上皮间质转化（EMT）之后，EMT赋予了细胞种植新肿瘤所需的运动性和适应性。EMT还赋予了这些细胞抵抗标准化疗的能力。
  在当前的研究中，论文的主要作者、Weinberg实验室高级研究助理叶欣利用小鼠模型显示了在正常和癌变乳腺中哪些细胞表达相关主控调节因子Snail和Slug，后两者赋予了乳腺细胞干细胞样性状。Slug本身尤其能够强有力地诱导与高分期侵袭性癌症相关的“间质”细胞性状。
  叶欣确定了在乳腺内不同组织层中表达及受到这些主控调节因子影响的不同细胞类型。调控乳房组织中腺体重建活性的Slug，在乳腺导管“基底层”的正常干细胞中高水平表达。Snail因子最早是在果蝇胚胎发育背景下被发现，在这里叶欣发现乳腺导管管腔层肿瘤起始细胞表达了Snail。Snail能够赋予癌细胞侵袭性状，而在正常水平表达时Slug无法做到这一点。
  Weinberg说：“Snail阳性癌症干细胞与正常干细胞起源于不同的细胞群。正常干细胞定位在乳腺导管的一层；癌症干细胞出现在另一层。这意味着癌症干细胞并非源自正常干细胞。这是一个反复讨论的热点，现在最终获得了证据！”
  这些有关癌症干细胞起源及正常和癌细胞之间差异的基本认识，可以为开发出新的癌症疗法提供线索。
  叶欣说：“我们开始认识到，在正常和癌症环境下许多的事物受到差异调控。不必一定是癌症干细胞和正常干细胞--两者确实有所不同。如果我们能够更好地了解这些差异，我们就有更好地机会来治疗这种疾病。”
  12. Science解决细胞衰老的长期争议
  老化或受伤的细胞会进入衰老状态，出现细胞周期停滞。细胞衰老被许多人视为人体退化的原因，与癌症、神经退行性疾病等多种老年病有关。了解这一过程背后的具体机制，对促进人类健康有重要的意义。
  哈佛医学院、布莱根妇女医院和霍华德·休斯医学研究所的科学家们对细胞衰老进行了深入研究，揭示了这一过程的关键控制机制，解决了该领域的一个长期争议。相关论文发表在九月二十五日的Science杂志上。
  停止生长和增殖的衰老细胞，会发生广泛的基因表达改变和一系列病理生理过程。举例来说，衰老细胞中炎症性细胞因子的表达水平显著升高，这一现象被称为衰老相关分泌表型（SASP）。衰老细胞分泌的这些因子会影响周围的细胞，而抑制SASP似乎能够延缓衰老。不过，人们对SASP的调控还知之甚少。
  研究人员在人类成纤维细胞中诱导细胞衰老，寻找只在衰老细胞中高度表达的遗传学元件。他们发现，转录因子GATA4在激活衰老中起到了关键性的作用。在正常情况下，细胞内的GATA4受到自噬过程的抑制。
  自噬是真核生物中一种高度保守的代谢程序。细胞通过这一过程将受损、变性、衰老的细胞组分运输到溶酶体，把它们消化降解。当细胞老化或受损的时候，自噬对GATA4的控制就会失效，最终导致细胞衰老发生。研究显示，表达GATA4可以诱导SASP相关基因的表达，而去除GATA4会抑制SASP基因的表达。
  自噬在细胞衰老中的作用一直存在争议。此前的研究发现，自噬是细胞衰老的必须程序。但另一些研究表明，自噬对细胞衰老有抑制作用。这项研究为这些自相矛盾的结果提供了一个很好的解释：总体自噬帮助建立细胞衰老，而针对GATA4的自噬抑制细胞衰老。研究指出，DNA损伤应答能通过抑制GATA4的自噬，诱导炎症和细胞衰老。（转化医学网360zhyx.com）