【深度盘点】2015年度Science杂志亮点研究

      时至岁末，转眼间，2015年就快要过去了，在这一年里科学界有什么重大研究发现呢？本期小编盘点了2015年Science杂志的一些突破性研究。

  【1】Science：癌症干细胞靶向药物能否消灭癌症？
  Robert Weinberg是当今世界最有名的癌症生物学家之一，他在区分标志癌症发展的基因方面曾做出先驱工作。他见证过来来往往各种癌症疗法带来的希望。“无论好坏，我在这个领域已经工作了40年。但我们过去做过的许多工作已经在临床上被证明是没有用的。”如今迈入古稀之年，已是72岁高龄的他重新恢复了乐观。“这是我真正意义上第一次处于研发一种或多种有效试剂的岗位上，这些疗法将真正惠及癌症患者。”他说。
  这位美国麻省理工学院研究人员现正在孤注一掷，把一生的荣誉和投资人为他参与创立的一个公司注资的近2亿美元投向一个划分癌症治疗的大胆理论。Weinberg和其他研究人员主张，含有少量细胞的肿瘤是特殊的，因为它们很像生成正常组织的干细胞。他们相信，这些可以抵抗化疗并在治疗数月或是数年后恢复的癌症种子或许可以解释一些人常常经历的悲剧式复发。他们的想法是，把治疗目标瞄准这些癌症干细胞的特殊靶标，或许可以让癌症得到控制。
  【2】Science：要想不留疤，搞定这种细胞
  来自斯坦福大学医学院的研究人员发现了一种帮助形成疤痕的皮肤细胞，以及一种能抑制这种细胞活性的分子。研究证实这种分子能减缓小鼠的创伤愈合的进程，减少疤痕形成。
  这一研究成果公布在4月17日的Science杂志上。同时这项研究也发现这种细胞类型在由辐射引起的皮肤损伤和黑色素瘤生长过程中扮演了重要角色，与此作用类似的还有一种目前批准用于治疗人体II型糖尿病的药物，研究人员认为这一发现表明这种药物也许未来能很快进入伤痕和黑色素瘤治疗的临床实验。

  “疤痕生物医学需求很大，”文章作者之一，斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所主任Michael Longaker说，“在美国每年大约有八千万切口愈合形成疤痕，这还仅仅是皮肤上的伤口，另外还有多种由于临床原因引起的内部伤口，如肝硬化、肺纤维化、肠粘连，以及心脏病发作后留下的损伤疤痕。”

  【3】Science：一滴血检测病毒感染史
  霍华德休斯医学研究所（HHMI）的研究人员开发了一项新的技术，使人们有可能通过一滴血来检测目前和曾经任何已知人类病毒的感染情况。这个方法称为VirScan，是一种有效的测试病毒感染的替代诊断方法。文章发表在最新一期的Science杂志上。
  VirScan工作原理是筛查血液中存在的针对任何206种已知感染人类的病毒的抗体。我们的免疫系统在检测到病毒首次入侵的时候，会产生病原体特异性抗体，即使病毒感染清除后，它仍然可以继续生产那些抗体持续几年或几十年。所以说VirScan不仅能识别免疫系统正在积极应对的病毒感染，而且还提供了个人过去的感染史。
  【4】Science重大成果：神奇的再生药丸
  服下一片药丸，新组织就会突然长出来替换受损的组织，这一想法听起来有点像是科幻小说。
  来自凯斯西储大学和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员本周宣布，他们在将这一曾经看似不可能的想法变为鲜活现实的道路上迈出了重要的步伐。在发表于6月12日《科学》（Science）杂志上的一项新研究中，他们描述了一种新药如何修复了动物模型中的结肠、肝脏和骨髓损伤――甚至挽救了骨髓移植模型中本来会死掉的小鼠的生命。

  凯斯西储大学医学院癌症遗传学教授、大学医院凯斯医学中心Seidman癌症中心医学肿瘤学家Sanford Markowitz博士说：“我们感到非常的兴奋。我们开发出了一种作用像维生素的药物，它能够刺激组织干细胞更快速地修复组织。这一药物治愈了多个器官的损伤，向我们表明了它可以应用于治疗许多的疾病。”

  【5】Science癌症免疫疗法的神秘机制
  近年来令人兴奋的癌症治疗方法其实并不多，其中癌症免疫疗法利用的是免疫系统能破坏恶性肿瘤。一类这样的治疗方法可靶定CTLA4，也就是在杀伤T细胞表面表达的一个分子，能阻断它们的增殖。阻断CTLA4的抗体药物，从而会激发杀伤T细胞反应，这可以靶定癌细胞，并明显延长许多黑色素瘤患者的生存期。 但是并不是所有的患者都会对这种治疗产生反应：一些患者能生存很多年，而其他一些患者则根本没有反应。这其中的原因到底是什么，一直都是癌症研究领域的一大谜题。
  在最新的一项研究成果中，来自美国NIH过敏及传染性疾病研究所的研究人员在健康个体中敲除了T细胞中的一种称为LRBA的基因，结果发现CTLA4蛋白水平会急剧下降，这其中的关联也许用于解释CTLA4免疫疗法的成功与否，这一研究成果公布在7月24日的Science杂志上，同期Science杂志上也发表了一篇评述性文章。
  【6】Science：HIV疫苗失效的根源
  艾滋病在世界范围内广泛传播，严重威胁着人类健康和社会发展，一直受到人们的高度重视。近十年来HIV的治疗和预防已经取得了巨大的进步，HIV携带者的寿命大大延长，新HIV感染者已经从2002年的三百三十万减少到了2012年的两百三十万。但人们仍未找到治愈这种疾病的有效途径，也没有开发出相应的疫苗。
  2013年HIV疫苗研究遭受了一次沉重打击，由于疫苗没有起到保护作用，备受瞩目的HVTN-505项目被迫终止。这个大规模临床试验始于2009年，有超过2500名患者参与其中。美国NIAID和Duke大学的研究人员日前找到了HVTN 505临床试验失败的原因，他们将这一成果发表在七月三十日的Science杂志上。

  这次临床试验所用的疫苗诱导了大量的HIV抗体，但却没能预防HIV感染。研究人员指出，疫苗激活了机体对肠道微生物组的抗体应答，生成的抗体既能识别HIV，也能识别肠道中的常见菌。找到HIV疫苗失败的原因，有助于日后开发出真正有效的新疫苗。

  【7】Science头条：100年以后的世界
  100年以后，我们的世界会变成什么样子？这个问题也许没有人能回答得上，但在过去的这一百年里，生态学研究告诉了我们，生物机体如何影响着其周围的环境，又是如何相互影响的。在最新一期（8月6日）的Science杂志上，著名生物学家，马里兰大学的David Inouye教授描述了未来一百年里我们世界的生态变化，探讨了这些变化对我们生活和社会的影响。
  近期罗马天主教教皇Pope Francis在他的一份教皇通谕信中指出，“不少科学家十分认同目前我们正经历着一场令人感到恐慌的气候系统变暖过程。近几十年来，随着全球气候不断变暖，海平面也不断上升，出现了各种极端气候事件，即使科学家们也无法确定这些特殊事件出现的原因。人类也许应该认识到我们需要改变原有生活，生产和消费的方式，这样才能最小的减少对于气候变暖的人为影响。”
  确实，环境生态问题已经成为了我们生活的一部分，即使不论雾霾，气候骤变对我们生活产生的明显影响，就是从深层次来说，目前关于植物和动物群落的生态规律变化，也改变了人类健康和营养环境。
  【8】Science：揭示癌细胞生长全新调控机制
  在我们的一生中，一些调控人类细胞生长的分子开关承担着替换死亡细胞的重要工作。但当它们无法发挥功能时，可能会形成危及生命的癌症。由德克萨斯大学健康科学中心的科学家们领导的一项研究，揭示出了这些开关的一种新型电控机制。研究结果发布在《科学》（Science）杂志上。
  大多数致命的癌症类型，包括胰腺癌、结肠癌和肺癌均具有一个共同的特征：即细胞信号级联反应故障导致了失控性细胞生长。研究人员认为这一信息对于开发出针对其中一些癌症的新疗法具有至关重要的意义。
  研究将焦点放在了一个叫做K-Ras的分子开关上。在美国20%的人类癌症中都存在突变K-Ras，这些突变将K-Ras开关锁定在on（开启）位置。

  研究的资深作者、德克萨斯大学健康科学中心综合生物学和药理学系主任John Hancock博士说：“当K-Ras锁定在开启位置时，它会驱动细胞分裂，导致癌症产生。我们鉴别出了一个进一步提高K-Ras活性的全新分子机制。”

  【9】Science：基因工程迈入新纪元
  莱斯大学的科学家们首次构建了一个由不同细胞组成的遗传学回路，使其彼此协作共同控制特定蛋白的表达。这一突破性成果发表在八月二十八日的Science杂志上。
  研究人员希望通过控制细菌之间的交流，改变整个生物学系统。他们建立了与计算机回路相当的生物学回路，该回路能够做出群体水平上的应答。这一成果将有助于改造人类的肠道微生物组。
  我们肠道里有许多不同种类的细菌，莱斯大学的合成生物学家Matthew Bennett说，“它们形成了一个很大的群落。基因工程菌进入肠道之后也会成为这个群落的一部分，彼此协作将能使其发挥更大的作用。”
  为了验证这一点，Bennett等人设计了两种基因工程菌，通过调控细胞间信号传导所必需的蛋白，促使这两种细菌彼此协作。
  【10】Science：健康不健康看看肠道菌群就知道
  随着研究的深入，我们已经知道在我们的肠道中居住着几千种不同的细菌，并将其称之为肠道菌群，这些肠道细菌的变化对人类健康具有重要影响。但是我们对于这种影响仍然了解较少。
  近日，来自魏茨曼研究所的科学家们在著名国际学术期刊science上发表了一项最新研究进展，他们从一个全新的角度阐述了肠道菌群对人类健康的作用。
  在这项研究中，研究人员首先采用了目前菌群研究的常用方法--基因组测序--对样本中所有类型细菌的DNA进行了测序，通过测序构建了细菌种类图谱以及它们的相对丰度。但是从这些结果中，研究人员发现测序技术还可以提供另外一种信息。

  领导这项研究的Segal教授指出："样本中的细菌一直在做着它们最擅长的事情：不断地对基因组进行复制以进行细胞分裂。因此大部分的细菌包含着不止一套基因组，比如1.5套基因组或者1.43套基因组。"大部分的菌株其基因组内都会预置"起始"和"终止"密码，从"起始"密码附近复制生成的短序列最多，而在基因组末端，最后进行复制的DNA序列在样本中最少。研究人员发现通过分析起始DNA和末端DNA的相对含量可以反映每一支菌株的生长速率。

  【11】Science：癌基因之父的豪赌—癌症干细胞
  麻省理工的Robert Weinberg是世界上最著名的癌症生物学家之一。他发现了第一个人类癌基因Ras和第一个抑癌基因Rb，其杰出工作已经成为肿瘤研究领域乃至整个医学生物学领域的重要里程碑。“我在这一行已经四十年了，我们研究的许多东西最终在临床上都没什么用，” Weinberg说。但现在，这位72岁高龄的癌症泰斗重新乐观起来。
  据Science介绍，Weinberg为一个大胆的癌症理论赌上了自己的声誉，以及自己公司获得的两亿美元投资。Weinberg等人相信肿瘤之中存在着癌症干细胞，这些细胞相当于癌症的种子，能抵抗化疗并在多年后导致癌症复发。理论上，特异性靶标这些细胞，就可以控制住癌症。Weinberg的公司Verastem Inc.启动了新一轮的临床试验，希望用事实证明上述理论。
  【12】多篇Science：癌症免疫疗法对哪些病人起作用？
  癌症免疫疗法不可谓不热门，从最开始发现我们的免疫系统能抑制癌症生长，到后来发现癌细胞中免疫机制的多重作用，再到目前陆续跟进的临床实验，癌症免疫疗法争论不休，同时也成果不断。

  在各种纷杂的治疗方法中，CTLA4相关的方法颇为受到瞩目，CTLA4是在杀伤T细胞表面表达的一个分子，能阻断它们的增殖。阻断CTLA4的抗体药物，从而会激发杀伤T细胞反应，这可以靶定癌细胞，并明显延长许多黑色素瘤患者的生存期。但是并不是所有的患者都会对这种治疗产生反应：一些患者能生存很多年，而其他一些患者则根本没有反应。这其中的原因到底是什么，一直都是癌症研究领域的一大谜题。

  【13】Science新文章揭秘珍稀抗癌中药
  当前我们服用的许多治疗疼痛、对抗癌症或预防疾病的药物最初都是在植物中被发现，其中的一些植物或是难于培养或现已成为濒危植物。在许多情况下，这些植物仍然是药物的主要来源。
  现在来自斯坦福大学的化学工程学助理教授Elizabeth Sattely及她的研究生Warren Lau从一种珍稀濒危中草药中分离出了生成广泛使用癌症药物的机器。随后他们将这一机器置于一种常见的、易于培育的实验室植物中生成了这种化学药物。这一技术有潜力应用于其他的植物和药物，从而为这些药物提供了一个更廉价及稳定的来源。
  Sattely说：“人们一直在研磨植物来寻找一些新化学药物及长时间测试它们的活性。令我们震惊的是，当前有许多植物天然产物被用作药物，我们必须要培育出这种植物，然后分离出化合物。”
  【14】Science颠覆性发现：神经元可以变身
  电活性是神经元的基本特征，但科学家们最近发现这种属性并不是一成不变的，研究显示，增强或减弱中间神经元的活性，会引发分子水平上的改变，最终加快或延迟细胞放电。相关论文发表在九月十日的Science杂志上。
  “过去我们一直认为，神经元的身份和属性主要取决于遗传学程序，神经元身份一旦确立就不会再发生改变，”哥伦比亚大学的神经科学家Attila Losonczy评论道。“这项研究为我们提供了有力证据，证明成体大脑中的神经元基础属性其实受到活性依赖机制的调节。”

  中间神经元的主要功能是形成神经元之间的连接。大多数中间神经元是抑制性的（抑制其他神经元的激发），不过抑制性中间神经元还包括很多种亚型。“这是一个多样性很高的庞大群体，”这项研究的领导者，伦敦国王学院的Oscar Marin说。他和同事对其中的FS PV篮状细胞（fast-spiking parvalbumin-expressing basket cell）进行了研究，这种细胞在学习过程中起到了重要的作用。FS PV细胞还可以继续分为不同的亚型，有些细胞立刻激发，有些则表现出显著的延迟，Marin解释道。

  【15】Science公布单个循环肿瘤细胞RNA测序结果
  由麻省总医院，哈佛大学主持的一项最新研究发现了前列腺癌细胞对一种常见的癌症治疗方法产生抗性的原因，研究人员完成了前列腺癌单个循环肿瘤细胞的RNA测序，其中找到了非经典Wnt信号所起的关键作用。
  Androgendeprivationtherapy，也就是雄激素剥夺疗法（ADT，也称为去势治疗）主要是通过注射抑制睾酮产生的药物来治疗癌症。前列腺癌是男性最常见的非皮肤性癌症，也是男性中癌症致死率排名第二的癌症。对大多数的患有前列腺癌的男子（约占85%）来说，该疾病在被诊断时的分期为局灶期（即T1-T2期）。对这类分期病患的标准治疗选项包括外科手术、放疗或保守疗法（即推迟治疗时间，直到疾病出现体征或症状并有治疗必要的时候才进行治疗）。尽管没有成为主要医疗团体所批准的治疗标准或方针，有越来越多的临床医师和病人转向以雄激素剥夺疗法（ADT）作为主要的外科手术、放疗或保守疗法的备选治疗方法，这种情况在较年长的男子中尤其是这样。
  【16】Science：中国科学家首次揭示病毒内部三维结构
  自人类对疾病认识进入后基因组时代以来，科学家一直试图测定病毒的内部三维结构，这一工作近日被两位中国科学家率先完成。
  9月18日，国际顶级学术期刊《Science》杂志发表了一篇题为“冷冻电镜揭示双链RNA病毒内部聚合酶和病毒基因组的非线轴结构”的论文。论文中，两位中国科学家首次将病毒的观察视角从“衣壳”深入到内部，改变了过去认为该类型病毒的内部基因组应呈线轴状排列的主流观点，亦用一种全新方法，开启帮助人类认知更多生物分子内部结构的大门。

  这两位科学家分别是湖南师范大学物理与信息科学学院教授刘红荣、清华大学生命科学学院副研究员程凌鹏。刊登在《Science》杂志的论文也是他们合作研究完成的。

  【17】Science发布端粒酶重大发现
  端粒酶在衰老和大多数癌症中都起着重要的作用，但直到现在都无法清楚地看到端粒酶结构的许多方面。
  现在，来自加州大学洛杉矶分校和伯克利分校的科学家，以比以往更高的分辨率生成了端粒酶的图像，提供了有关该酶的一些重要新认识。他们的研究结果发表在10月15日的《科学》（Science）杂志上，有可能最终将人们带入新方向治疗癌症及预防早衰。
  论文资深作者、加州大学洛杉矶分校化学与生物化学教授Juli Feigonshuo 说：“以往我们只能猜测许多的细节，现在我们可以明确地看到它们，我们现在知道了不同的端粒酶元件在哪里发生互作。如果端粒酶是一只猫，以往我们看到的是它的大概轮廓及肢体的位置，而现在我们可以看到眼睛、胡须、尾巴和足趾。”
  端粒酶的主要职责是维持端粒DNA，这一位于我们染色体末端的结构有点像鞋带末端的塑料头。当端粒酶无活性之时，我们的细胞每分裂一次，端粒就变得更短。当发生这种情况时，端粒最终会变得很短致使细胞停止分裂或死亡。
  【18】Science：对抗疾病的“超级英雄”
  抗生素滥用使耐药性的超级细菌日益增多，这已经成为了全球性的公共健康问题。Salk研究所的科学家们日前提出了一个全新的解决之道，用生活在肠道里的“超级英雄”细菌缓解感染带来的致命副作用。这项研究发表在十月三十日的Science杂志上。
  研究人员在小鼠体内发现了一种强大的大肠杆菌，能够通过抑制肌肉萎缩提高机体对肺部和肠道感染的耐受力。肌肉萎缩是严重感染中常见的致命现象，比如脓毒症和医院内感染。如果类似的保护性细菌也存在于人体内，它们就将成为治疗感染的全新途径。
  “感染治疗一直致力于根除入侵者，但真正致命的并不是细菌本身，而是它们对机体造成的附带伤害，”文章的资深作者，Salk研究所的助理教授Janelle Ayres说。“我们的研究显示，阻止这种伤害（肌肉萎缩）感染就不会危及生命，”她说。

  “我们并没有尝试杀死致病菌，也就不会促进耐药菌的演化。‘超级英雄’细菌也许能帮助我们打败超级细菌。”

  【19】Science颠覆50年干细胞理论教条
  干细胞科学家们提出了一个有关人类血液生成机制的全新观点，颠覆了自上世纪60年代以来的传统教条。
  发表在《科学》（Science）杂志上的研究结果，证实“过去我们认为知道的一个经典的‘教科书’观点实际上并不存在，”多伦多大学分子遗传系教授、大学健康网络(UHN)辖下玛格丽特公主癌症中心资深科学家John Dick博士说。
  “通过一系列实验，我们最终阐明了不同类型血细胞由干细胞，而非传统认为的进一步下游细胞快速形成的机制。”
  这一研究还颠覆了教科书上血液发育系统一旦形成便保持稳定这一观点。Dick博士说：“事实并非如此。我们的研究结果表明，血液系统是双层的，在早期人类发育期和成年期之间改变。”
  【20】Science惊人发现：寄生虫可帮助提高生育力
  寄生虫会钻入我们的器官中，偷走我们的营养及吸食我们的血液——但它们的影响并不都是有害的。针对生活在亚马逊河热带雨林中的人们开展的一项新研究表明，某些肠道寄生虫可提高妇女生育孩子的数量。
  爱丁堡大学寄生虫免疫学家Rick Maizels（未参与该研究）说：“这是一项非常新颖的研究。我认为将激发大量的研究去调查这些寄生虫对生殖的影响。”

  全球有10亿多人感染肠道寄生虫，主要生活在卫生设施差的热带地区。其中最常见的是巨大的线虫动物蛔虫（Ascaris lumbricoides），它可以生长至36厘米（14英寸）长。蛔虫居住在小肠中，偷去宿主的部分食物。其他的寄生虫如十二指肠钩虫（Ancylostoma duodenale）和美洲钩虫（Necator americanus）是小吸血鬼。它们在肠壁上穿孔，吸食宿主的血液。

  【21】张锋Science重大突破：攻克CRISPR-Cas9基因组编辑的主要障碍
  来自麻省理工学院-哈佛医学院Broad研究所和麻省理工学院McGovern脑研究所的研究人员，设计改造了革命性的CRISPR-Cas9基因编辑系统，大大减少了“脱靶”编辑错误。这一完善的技术解决了使用基因组编辑时面对的一个主要技术问题。
  CRISPR-Cas9系统是通过对细胞的DNA进行精确地靶向修饰来发挥作用。借助于与靶位点序列相匹配的一段短RNA分子，Cas9蛋白可改变指定位点的DNA。尽管Cas9能够高度有效地切割它的靶位点，这一系统有一个主要的缺点：就是一旦进入到细胞中，它可以结合并切割额外的非目标位点。这有可能会造成意外的编辑，完全改变基因表达或是敲除掉某一基因，导致癌症形成或其他的问题出现。
  在发表于《科学》(science)杂志上的一篇新研究论文中，张锋（Feng Zhang）和同事们报告称，在构成化脓性链球菌Cas9酶的约1，400个氨基酸中，他们通过改变3个氨基酸将“脱靶编辑”显著减少至无法检测到的水平。（转化医学网360zhyx.com）
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