Cell揭秘癌细胞分子“爆炸”背后的事件

  自从科学家们开始测序癌细胞基因组，他们注意到了一种奇怪的模式。在许多不同类型的癌症中，细胞内某条染色体的一部分看起来好像被粉碎以后，再错误地拼合到了一起，导致了多种突变。多年来，这一现象一直让科学家们感到困惑。来自洛克菲勒大学的一项新研究为作为癌症前兆的这种奇怪的分子爆炸提供了一种解释。
  该研究的领导者、细胞生物学和遗传学实验室主任及教授Titia de Lange说：“‘老’的癌症观点认为，是由于在发生第一个有害突变后，出现了第二个突变，第三个突变以此类推，直至细胞分裂失控，导致了癌症。这是一个关于癌症产生的全新观点——一个炸弹在染色体的局部爆炸，你可以同时获得多个突变，这些新研究结果揭示了这一爆炸背后的分子细节。
  这项发布在12月17日《细胞》（Cell）杂志上的研究，描述了导致这一染色体碎裂（chromothripsis）现象的分子事件。这些有关染色体碎裂起源的新认识源自对另一个导致癌症的分子事件——端粒危机的调查。
  端粒危机发生在由于细胞分裂，染色体末端的保护帽——端粒变短之时。随着端粒中的DNA越来越少，阻止分开的染色体相互连接变得越来越难。如果这些异常的细胞存活下来继续分裂，它们就会引起癌症。
  研究人员通过阻断阻止端粒融合的蛋白质复合物，使得保护细胞避免癌变的某些分子信号通路丧失功能，在人类细胞中重建出了端粒危机。第一作者、de Lange实验室博士后John Maciejowski拍摄了后续发生的事件。
  长期以来研究人员认为，端粒处融合在一起的两条染色体，在细胞分裂过程中最终会分离开。但在新研究中研究人员发现根本不是那么一回事。具有融合染色体的细胞会在它们的染色体连接到一起的情况下继续分裂。一旦完成分裂，新子细胞设法远离彼此时，它们共享的染色体片段会拉伸，形成所谓的一种染色质桥。
  de Lange说：“我认为它就像是被夹在中间的一个气球，两个外部圆环正在脱离彼此。或就像一场拔河比赛，每个细胞代表比赛双方，绳子被拉伸、拉伸再拉伸。”染色体桥可达到0.2毫米——这是在细胞水平上前所未闻的尺寸。
  最终，一种设计来靶向不利DNA，如病毒DNA的酶毁掉了这一染色质桥。在这里，研究人员获得了一个惊喜的发现——降解这一染色质桥DNA的酶TREX1正常存在于细胞核外。但当两个连着的细胞远离彼此时，会拉伸这一染色质桥DNA，拉力造成了细胞核膜微小的撕裂，TREX1通过它进入并毁掉了染色质桥。
  一旦TREX1使得染色质桥瓦解，两个子细胞会远离彼此。每个细胞携带着这一染色质桥的一些DNA片段，随后细胞设法将这些片段再度拼合到一起。一些细胞死于这一事件造成的创伤，但另一些存活下来并继续分裂，传播这一可能包含了洗牌部分的受损DNA，或是丧失了一些抑癌基因。换句话说，这一连串的事件造成了染色体碎裂。
  “研究结果有望帮助科学家们认识致癌的早期分子事件，或有一天可以促成一些新方法来诊断早期阶段的癌症，”de Lange说。
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