“私人订制”之个体化肿瘤治疗方案——PDX小鼠模型

  我国肿瘤致死人数逐年上升，已位居死亡原因榜首。各地数据表明：肺癌、肝癌、肠癌仍然是三大常见的肿瘤相关死亡常见原因。
  毫无疑问，最近的新研究，“私人订制”的个体化肿瘤动物模型，即来源于患者肿瘤组织的异种移植（PDX）模型，可成为肿瘤患者的福音，个体化的PDX模型将成为肿瘤治疗中的一大助力，帮助医师为患者制定独一无二，最为适宜的治疗方案。
  早发现、早诊断和早治疗的确是癌症治疗的要点，可是治疗效果不理想也一直在困扰着临床。
  当然，近年来，治疗肿瘤的技术上升了。然而，研究表明50%的结肠癌患者在治疗后复发和转移，造成的高死亡率真是让人心酸！尽管有手术切除、全身化疗，有的患者仍然病情恶化，情况不尽人意。新型靶向治疗的药物例如西妥昔和帕尼，广泛用于治疗转移性结肠直肠癌，却由于患者病情各异，有时一点也不起效。
  不同的肿瘤，不同的患者，当异质性与多态性成为治疗肿瘤的障碍，我们开始呼唤更加个体化的治疗方案，治疗方案也需要“私人订制”。
  那么怎么才能实现肿瘤治疗的个体化呢？
  PDX给了我们一种很好地解决方案。PDX，即患者来源的异种移植瘤模型，这是一种移植在免疫缺陷小鼠体内的患者肿瘤，在一定程度上，移植后的肿瘤周围的血运特点、坏死情况与患者体内移植相比，它们比原始肿瘤细胞分化程度更低，有一定的差异，但是正是这些肿瘤组织与原始肿瘤的区别，可以反映肿瘤在自然选择后将产生的异质性和适应性，因此可以提供重要的、可靠的肿瘤体内生长指标，创造了可供实验的与患者身体情况高度一致的“体内实验室”。当肿瘤增大，可以增加移植使用小鼠的数量，将这些小鼠作为检测药物反应的平台，模拟出不同药物在体内对该肿瘤的治疗效果。利用PDX模型筛选药物，可以将结果作为治疗适应性的评估，得出更加适宜的用药方案，针对患者有更强的特异性，也可以提高治疗的成功率。同时，也减少了病人使用多种药物对身体造成的伤害。
  事实上，之前也有研究过用肿瘤细胞系移植进行肿瘤个体化治疗。那么PDX技术和之前的肿瘤细胞系移植有什么不同呢？
  虽然这两种方法都是将肿瘤植入实验小鼠体内，研究肿瘤发展等情况。但是肿瘤细胞系异种移植是将人类肿瘤细胞在体外（培养皿中）筛选，经过传代培养建立的稳定的细胞株，然后注射到免疫缺陷小鼠皮下、肾包膜下或原位而建立的模型。但是显然，这种现在体外培养的环境造成了一些改变，肿瘤微环境中缺少了细胞外基质、非肿瘤细胞等特定的物质，使得肿瘤移植后是同质的，不能表现异质性、组织病理或者是肿瘤的遗传特征。实际肿瘤患者的细胞中存在很多突变，更加有利于肿瘤的生长。而PDX模型建立是直接移植，虽然成功率相对要低一些，但是PDX模型可以更好地反映出肿瘤的遗传多样性，更加真实地模拟患者的情况，更好地预测肿瘤对于不同药物的反映。
  那我们可以应用PDX模型来具体做些什么呢？
  PDX模型其实已被多个机构运用来研究不同的肿瘤了。最近韩国外科三星医疗中心与几所大学联合研究，在《自然》杂志上发表的一篇文章，他们对241位结肠癌患者建立PDX模型，成功率为62.2%。他们对这些模型进行了3年的研究，揭示了的临床治疗结果与肿瘤发生的关系，发现了患者是否具有KRAS基因突变与对EGFR靶向药物的敏感性的关系，在用药治疗方面，研究发现，在对PDX模型进行用药时，三期患者中能够完全痊愈的比较少，从肿瘤发生学就可以对治愈率进行独立预测（p=0.034），并且三期患者中经常可以检测到TP53的突变。瑞典哥德堡科学院的外科临床研究所发表文章，报道他们通过体外药物筛选和对PDX模型使用MEK抑制剂trametinib治疗，确定了对转移性恶性黑色素瘤患者的治疗方案，并且利用PDX模型，他们发现检测BRAF基因突变可以预测MAPK靶向治疗的效果。《癌症》杂志上，Justin Stebbing，Keren Paz等人也报道了在观察的16位患者中，临床治疗结果与肿瘤移植的结果确实存在关联，他们认为PDX模型可以指导治疗罕见的肿瘤，如肉瘤。
  结语：PDX模型可用于预测药物对肿瘤的治疗效果，它为制定临床个体化治疗方案提供了重要的指导和依据，也将推动更多肿瘤用药与基因突变型之间的研究顺利进行，可以进一步实现肿瘤的个体化治疗，衷心希望这样的“私人订制”可以提高患者的生存质量！（转化医学网360zhyx.com）
  上海立迪简介：
  上海立迪生物技术有限公司（“上海立迪”），致力于从事肿瘤转化医学及癌症精准医疗研究。公司拥有AAALAC国际认证的SPF级实验动物中心、生物二级实验室及世界一流的仪器设备。上海立迪旗下有两家全资子公司“西安立迪生物技术有限公司”和 “上海立闻医学检验所”（“上海立闻”），上海立闻是以分子诊断技术为主导的医学独立实验室。上海立迪已与全国20多家三甲医院合作开展PDX模型建立和工作，目前已成功建立超过600多个患者个体化的PDX模型，指导和帮助个体化治疗方案的选择。