切断肿瘤复发的“逃生之路”

  接受靶向治疗的黑色素瘤患者，经历了一种初始反应，感觉就像已经治愈了，但是早期的兴奋很快就被挫败，因为肿瘤在细胞中找到了替代途径，继续生长和扩散，从而使癌症复发。因为黑色素瘤能够如此擅长逃避靶向治疗，因此，迫切需要在这些癌症的轨道上阻断它们，以延长良好反应，促进更长久、更健康的生活。
  现在，美国Wistar研究所的科学家使用一种革命性的方法，使小鼠作为患者的“替身”，他们发现，一种先前无效的黑色素瘤靶向药物，实际上可能非常有效地阻止某些患者的疾病进展。这项研究结果发表在最近的《Clinical Cancer Research》杂志上。
  个性化医学给黑色素瘤患者带来了巨大的希望。黑色素瘤仅占所有皮肤癌病例的百分之五，但是该疾病可引起百分之75的皮肤癌患者死亡。由于特定的突变引起了黑色素瘤的生长和增殖，因此，靶定突变的皮肤癌细胞的药物，是一种有吸引力的治疗选择。例如，BRAF基因在大约一半的黑色素瘤中是突变的，从而导致一个重要的生长信号通路被异常激活。用药物抑制激活的BRAF，可延长患者的生命。
  然而，几乎每名服用药物的患者，最终都会疾病复发，不再对初始治疗发生反应。这是因为黑色素瘤细胞察觉到了封锁，并找到了另一种生存机制。研究人员目前正在研究这些黑色素瘤的“逃生路线”，有望通过联合治疗遏制癌细胞，不让它们生存下去。
  本文第一作者、Wistar研究所黑色素瘤研究中心主任Meenhard Herlyn指出：“我们在黑色素瘤患者中确定了大约十五条逃生路线，很难预测哪一条将被用于一名任何给定的病人。为了重新激活，这些黑色素细胞会不择手段。”
  为了确定逃生路线和检测阻断疾病扩散的治疗试验，Wistar的研究人员利用一种革命性的方法，称为患者来源的移植瘤（PDX）小鼠模型。研究人员在小鼠体内植入了来自患者的肿瘤标本，从而制备了个体患者的替身。一个肿瘤可以在大量的替身小鼠中进行研究。这使得研究人员可以研究不同药物和药物组合，以探究一种类型的肿瘤将有如何反应。
  在这项最新研究中，Wistar研究小组使用PDX模型，对来自于曾接受BRAF抑制剂治疗、治疗后发生复发的患者的肿瘤，进行了检测。此外，观察一些基因突变，如NRAS和MAP2K1，它们已知是之前治疗的BRAF突变黑色素瘤的“逃跑路线”基因，科学家还观察到了MET的放大，这表明了一种新的抵抗机制。
  Wistar研究小组利用这一信息，来测试一种联合靶向疗法，作为阻止疾病进展的一种手段。一种叫作capmatinib 的MET抑制剂，目前正在临床试验中，用于治疗黑色素瘤时，表现出明显的肿瘤消退，但结果只是暂时的，这意味着MET的放大不仅仅是肿瘤生长的唯一动力。然而，当capmatinib与encorafenib（BRAF抑制剂）和binimetinib（MEK抑制剂，靶定BRAF通路）结合使用时，研究人员观察到，接受这种联合疗法的所有动物，出现了完全的和持续的肿瘤消退。
  本文第一作者、Wistar研究所Herlyn实验室助理教授Clemens Krepler博士指出：“从历史观念上说，MET抑制剂在黑色素瘤患者中并没有表现出太多的活性。而我们的研究结果需要在进行更进一步的验证，本研究给出证据表明，在BRAF之后或同时使用MET抑制剂，可成功地阻止疾病的进展，并能显著延长黑色素瘤患者的反应和总生存期。”
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