嵌合体的神话:科学家试图动物体内培育人体器官

  加州大学戴维斯分校实验室的一只猪。科学家希望在这类动物的体内培育出人体器官。
  北京时间1月12日消息，据美国《麻省理工科技评论》报道，尽管面临美国最高卫生机构的资助禁令，但一些美国科学家还是决定继续尝试在猪、羊等动物体内培育人体组织，他们的目标是为需要器官移植的患者提供心脏、肝脏或其他器官。
  在农场动物身上培育器官的研究引发了许多伦理争议，因为其中所涉及的将人体细胞注入到动物胚胎中的方法，可能会模糊物种之间的界限。2015年9月，美国国立卫生研究院（NIH）取消了较早之前的政策，宣布将不再支持涉及“人-动物嵌合体”等研究的项目，直到这些项目获得更加密切的科学和社会影响评估。
  NIH在声明中表示了对新技术的担忧，称如果动物体内混入了人体大脑细胞，就有可能造成动物“认知状态”的改变。在获知有些科学家已经从其他资助来源，包括加利福尼亚州的干细胞研究机构获得资助，并开始进行这类研究之后，该机构便采取了行 动。通过将人类干细胞注入已经生长数日的动物胚胎中，可以创造出人-动物嵌合体，然后在雌性农场动物的体内进行孕育。
  根据对三个研究团队（两个在加州，一个在明尼苏达州）进行的采访，《麻省理工科技评论》估计在过去12个月中，美国已经有大约20例成功怀孕的“猪-人”嵌合体或“羊-人”嵌合体，尽管目前还未见到任何有关的科学文献，也没有一只这样的动物达到足月分娩。
  去年11月，在NIH的要求下，一些研究者在位于马里兰州的NIH总部进行了陈述，披露了关于这些研究的部分内容。其中一位研究者，来自索尔克研究所（Salk Institute）的Juan Carlos Izpisua Belmonte，展示了一些未发表的数据，涉及超过12例含有人体细胞的猪胚胎。另一位来自明尼苏达大学的研究者提供了一张图片，显示的是生长62天的猪胎，其中所包含的人类细胞似乎可以逆转先天性视力缺陷。
  这些实验依赖多种先进技术的融合，包括近期在干细胞生物学和基因编辑技术领域的突破。通过基因修饰，科学家目前可以很容易地改变猪、羊胚胎的脱氧核糖核酸（DNA），从而使它们在基因上不具备形成某些特定组织的能力。科学家希望通过添加人体干细胞的方式，由这些干细胞担负起形成缺失器官的工作，最终从动物体内获得能用于移植手术的器官。
  明尼苏达大学的心脏病学家Daniel Garry领导着一个嵌合体项目，他说：“我们能够制造出没有心脏的动物。我们已经培育出没有骨骼肌和血管的基因工程猪。”尽管这些猪并不能存活，但如果有少量来自正常猪胚胎的细胞注入，它们就可以正常发育。Garry声称，他已经以这种方法培育出两只“嵌合猪”，并于近期获得了来自美国陆军的140万美元资助，希望能最终在猪体内培育出人类心脏。
  包括Garry在内的一些研究者表示，尽管有NIH已经表态，但嵌合体技术能为有需要的患者提供新的器官来源，并有助于基础研究的发现，因而他们会推进相关研究。去年11月，Garry等11位作者发表了一份公开信，批评NIH正在“对进步产生威胁”，对他们的工作“带来了负面的效应”。
  NIH对这些研究的担忧在于，动物可能会变得有些“人性化”，这会让人感觉不大舒服。它们可能具有人类的生殖细胞，长出一些人类的头发，或者具有较高的智力。“我们并非住在人魔岛附近，但科学发展实在太快，”NIH的伦理学者David Resnik在去年11月的会议上说，“如果一只高智商老鼠怪物被困在实验室的某个角落，尖叫着‘我要出去’，恐怕会让人们感到非常困扰。”
  不过，动物获得人类意识的可能性非常低；它们的大脑与人类差异太大，而且体积小得多。即使如此，作为预防措施，目前任何农场动物嵌合体都不被允许出生，进行相关研究的科学家只能进行胚胎采集，以获得有关人类细胞对动物身体影响程度的初步数据。
  斯坦福大学的干细胞生物学家中内宏光（Hiromitsu Nakauchi）于今年开始尝试培育人-羊嵌合体。他表示，目前人类细胞对动物身体的影响可以说相当小。“如果人类细胞的含量是0.5%，那获得会思考的猪，或者会直立行走的羊是可能性很小的，”他说，“但如果含量较高，如40%，那我们就得做些什么了。”
  其他类型的人-动物嵌合体已经在科学研究中广泛应用，包括被赋予人类免疫系统的小鼠。这些动物是由出生之后的小鼠被注入取自人类胚胎（在流产之后采集）的肝脏和胸腺细胞而培育出来的。
  新的研究将继续深入，涉及将人类细胞添加到最早期的动物胚胎内，此时的胚胎还只是存在于培养皿中的“细胞球”，只含有十几个细胞。这一过程被称为“胚胎补偿”，具有重要的意义，因为人类细胞能够增殖、分化，并具备促进动物体任一部分发育的潜力。（转化医学网360zhyx.com）
  2010年，当中内宏光还在日本工作的时候，他就利用胚胎补偿方法在小鼠体内培育出一个完全由大鼠细胞组成的胰腺。“如果这种方法在啮齿类中可行，”他说，“那我们也就能用猪来培育人体器官。”
  尽管中内宏光曾经是一位明星科学家，但日本的管理机构对于批准他的嵌合体研究——批评者称为“猪人”——行动迟缓。2013年，他决定搬到美国，那里没有禁止嵌合体培育的联邦法律。在加利福尼亚再生医学研究所提供的600万美元资助下，中内宏光得以前往斯坦福大学工作。
  尽管NIH的资助禁令并不会影响中内宏光的研究，但已经使研究者感受到了解释研究目的的压力。中内宏光向记者展示了他位于斯坦福大学的实验室，在一个小房间里，摆放着 存放嵌合体胚胎的孵化器。因为早期胚胎非常小，人肉眼几乎无法看见，因此房间内放置着特制的显微镜，上面安装的微探针可将人体细胞注入胚胎。
  研究者添加的这种细胞称为“诱导多能干细胞”（iPS细胞），是将皮肤或血液的细胞经过化学重编程（利用一种由中内宏光的日本同事开发、并获得诺贝尔奖的配方），转化而成的更加多能的干细胞。中内宏光称，为了方便起见，他的团队使用的iPS细胞大部分取自他自己的血液——招募志愿者涉及到大量的文书工作。
  “嵌合体”（chimera）一词源自希腊神话中一种喷火的怪物——喀迈拉，有几种动物的部分组成，包括狮子、山羊和蛇。中内宏光称，大多数人一开始也将他的嵌合体想象为怪物，但他表示，如果他能解释研究内容的话，这种态度就会发生改变。其中一个理由是，如果他的iPS细胞能够在动物体内发育，那么获得的组织在本质上就是他的——一个可以完美配对的可移植部分。未来某一天，在绝望中等待器官移植的患者或许就能在不到一年时间里获得“自定义”的可移植器官。“我实在看不出会对社会造成多少危害，”中内宏光说道。
  在这一切实现之前，科学家需要证明人类细胞能够在农场动物体内实现增殖，并为动物身体提供有效的帮助。这可能很有挑战性，因为与基因较为接近的大鼠和小鼠不同，人类和猪最近的共同祖先要追溯到9000万年前。
  加州大学戴维斯分校的兽医兼发育生物学家Pablo Ross称，为了寻找解决方案，研究者在2014年决定开始用人-动物嵌合体胚胎在农场动物身上进行孕育实验。在戴维斯分校的实验室中，Ross与索尔克研究所合作将6套猪-人嵌合体胚胎移植到母猪体内，并且与中内宏光合作进行另外8或10个羊-人嵌合体胚胎的孕育实验。他表示，在美国之外还有另外36例猪移植在进行。
  Ross表示，这些早期研究还不能培育出器官，更多的是“确定生成人-动物嵌合体的最理想条件”。只有在三个不同的伦理委员会评估之后，加州大学戴维斯分校的研究才能开始进行。即便如此，该大学还是决定采取谨慎的态度，将动物胚胎所允许的发育时间限定在28天以内（猪的孕期为114天）。
  在28天时，猪胚胎只有半英寸长（约合1.27厘米），但已经足以检测人类细胞是否会促进其基本器官的发育。“我们不想将它们培育到不必要的阶段，因为那会带来很大争议，”Ross说，“我的观点是，人类细胞的贡献应该降到最低，可能是3%，也可能是5%。但是，如果它们对大脑的贡献是100%呢？如果胚胎发育成的结果大部分是人类细胞呢？这是我们不期望看到的，但从没有人做过这种实验，我们不能将这种可能性排除。”
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