CRISPR基因编辑助力肺癌治疗

  1月1日，来自斯坦福大学医学院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在国际学术期刊《EMBO Molecular Medicine》发表题为“CRISPR/Cas‐mediated genome editing to treat EGFR‐mutant lung cancer: a personalized molecular surgical therapy”的研究成果。该研究指出，随着CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的生存率。延伸阅读：华人学者开发更精细的肺癌成像法。
  在全球范围内，肺癌（LCa）是男性中最常见的类型的癌症。在2015年，约有150000美国人会死于这种疾病。约有85%的肺癌是非小细胞型（NSCLC），包括腺癌和鳞状细胞癌。目前公认的LCa疗法——取决于疾病阶段，包括手术、放疗、和/或靶向/化学疗法。一直以来，非特异性的化疗细胞毒性，都是使用药物来管理癌症的方法长期存在的一大障碍。然而，在EGFR（突变的肺腺癌）中，用TKIs的靶向药物疗法的出现，已经大大减轻了这种担忧。
  EGFR是一种跨膜糖蛋白，具有细胞外配体结合域，一个跨膜结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。配体结合可激活细胞内的酪氨酸激酶，这可通过级联下游信号促进细胞内途径，促进大量的细胞内途径支持癌症表型。这些包括细胞增殖、新生血管形成、侵袭和转移，减少的细胞凋亡，与Warburg效应激活的根本通路。
  EGFR酪氨酸激酶的组成性激活，是一种基因突变的结果，在一小部分肺腺癌患者中有过报道。这些EGFR突变在东亚地区的女性患者中更为频繁。最常见的突变是外显子19缺失，以及外显子21的点突变。已有研究开发出来几种药物——如吉非替尼和厄洛替尼，通过与ATP竞争，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。这些药物（TKIs）已成为EGFR突变的转移性NSCLC的一线疗法。虽然TKIs已被证明对于EGFR突变的LCa具有显著的初步疗效，但不幸的是，几乎所有的患者在两年内都对药物产生了耐药性。这种获得性耐药性往往来自于外显子20的二次突变。
  CRISPR/Cas9介导的基因编辑是一种强大的新技术，可以对细胞基因组作出精确的变化。这项技术目前在研究实验室中得到了广泛应用，但它尚未在临床上产生影响。在这项研究中，作者提出了这项技术进展的一个潜在的令人兴奋的临床应用——允许个性化的、分子的外科手术，来纠正或破坏突变的EDFR。研究人员在来自患者活检标本的肿瘤中去除了EGFR基因突变，他们发现，EGFR——突变的基因将被传递CRISPR/Cas系统的病毒修复或破坏。
  研究人员以最常见的初级和二次EGFR突变，证明了这种方法的可行性。这些建议的基因组DNA“分子手术”，可以一种个性化、并可能永久性的方式，靶定疾病的原因。这种方法可以与传统的手术治疗、放射治疗或化学/靶向治疗相结合。
  正如任何治疗方法一样，这种策略可能被其他细胞增殖途径的反馈去抑制所颠覆。然而，在最低限度上，CRISPR/Cas疗法将能阻止二次基因组突变——TKI耐药性的主要原因。巧妙设计的sgRNAs、精细管理潜在的脱靶效应和有效的传递，对于CRISPR/Cas介导的治疗方法成功与否，将是必不可少的。随着CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的NSCLC患者的生存率。
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