PNAS：X染色体沉默“另有隐情”

  地球上几乎每一名女性在她们几乎每一个细胞中都携带有两条染色体，但其中一条通常没什么用。这是因为它已被沉默，从而使其大部分的DNA被锁定和未读取，就像笼子里的一本书一样。
  科学家们认为，他们已经弄清了细胞是如何做到这一点的，但是最近，美国密歇根大学医学院的一项新研究表明，答案并不完全清楚。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。
  这项研究结果将有助于开发新的方法，对抗女性X染色体相关的疾病。在这项研究中，研究人员发现，一种叫做Xist RNA的分子，不足以沉默X染色体。编码这个分子的基因Xist，一直被视为“沉默每个女性细胞中两条X染色体中其中一条”的关键因素。
  这项研究结果来自于同一团队，他们最近发现了“从反向逆读Xist而制成的一段遗传物质——称为反义RNA，是如何导致Xist RNA生产的”。
  本研究负责人Sundeep Kalantry博士称：“科学家广泛认为，Xsit对于X染色体沉默来说，是必要的和足够的。我们第一次表明，这是不够的，还需要有其他因素的影响，在X染色体本身上，然后激活Xist，并与Xist RNA合作，来沉默X染色体。”
  Kalantry说，更重要的是，在未来，它可能会改变这些因素在细胞中的水平，开启位于失活X染色体上一个基因的健康的、沉默的副本。
  关于Xist的详细信息
  Xist基因，简称X失活的特异性转录本，存在于每一条X染色体上。就像大多数基因一样，它不会告诉细胞产生一种蛋白质。相反，它产生的Xist RNA覆盖在整个染色体上，从而被认为可将它与其余的细胞世界隔离开来。
  现在，该研究小组已经证明，Xist肯定有同伙。虽然他们已经接近于确定这些同伙，但是他们知道，它们存在于一个非常有趣的地方：注定要保持沉默的X染色体。虽然非活性X染色体上的大多数基因是完全沉默的，但是非活性X染色体上的一小部分基因实际上是活跃的。
  该研究小组专注研究的就是这一组X染色体失活“逃犯”。因为“逃犯”基因是从活性和非活性的女性X染色体上表达的，所以，它们在女性细胞中生产的基因产品比男性细胞多，后者只有一条X染色体。
  Kalantry实验室的研究预测，正是女性中更高的剂量，选择性地触发了X染色体失活；男性中较低的剂量则不足。
  这意味着，如果研究人员能够确定到底是哪些因素导致了X染色体失活的发生，他们就可以找到某种方法，影响X染色体上的基因活性——特别是参与某些疾病的基因。
  一系列比较罕见的疾病，以及比较常见的疾病（如自闭症、血友病和肌肉营养不良），都与X染色体上的基因问题有关。它们当中的许多，都会影响个人的思维和记忆能力，以及认知和智力的其他方面。
  Kalantry说：“在女性中，我们可以想象，通过调节这些所谓的‘逃犯’基因的剂量和改善不良复制的影响，可以“唤醒”失活X染色体上一个X连锁基因的健康复制。”
  不幸的是，这种方法可能并不会帮助X连锁疾病男性患者，因为他们在每个细胞中只有一条X染色体，失活它将是有害的。
  但正因为这些，才使得新的研究成为可能：研究团队试图通过人为地打开Xist，沉默雄性小鼠唯一的X染色体。事实证明，他们只能稍微沉默X染色体基因——因为雄性细胞没有“孪生”X染色体，贡献所需的基因来完成沉默工作。
  研究人员用一条X染色体已经失活的雌性细胞——因此跟雄性细胞有相同数量的活性X染色体，当他们人为地打开那条染色体的Xist时，他们仍能沉默活性的X染色体。
  不同的是，在雌性细胞中，“逃犯”基因制造的产品的水平较高。
  Kalantry说，现在，该研究团队集中关注特定的X失活“逃犯”基因——首先允许RNA Xist基因被表达，然后与Xist合作，完成沉默工作。
（转化医学网360zhyx.com）