ceRNA---新的基因表达调控模式

  microRNA基因调控机制是大家熟悉的基因转录后调控模式。随着现代研究的不断深入，研究人员发现基因的转录后调控并不是简单的microRNA-mRNA的沉默机制，而是一个复杂的调控网络，而内源竞争性RNA(ceRNA)，拓宽了我们对基因调控的进一步理解。
  ceRNA是一类通过竞争性结合microRNA来影响microRNA-RNA的转录后调控。那么哪些RNA分子可以作为ceRNA来调控基因表达呢？
  一般认为长链RNA，比如mRNA或者non-coding RNA可以作为microRNA的海绵吸附体。这其中主要包括以下几类：
  1.Non-coding RNAs作为ceRNAs调控基因表达
  越来越多的实验证明各类non-coding RNAs，包括small non-coding RNAs，假基因，lncRNAs和circular RNAs都有可能是ceRNAs。
  (1)植物和病毒的non-coding ceRNAs
  第一个可以海绵吸附miRNA的非编码RNA是在拟南芥中发现的。研究发现非编码RNA IPS1可以通过结合miR-399而影响PHO2的表达水平。令人意外的是，研究发现疱疹病毒可通过其表达的非编码ceRNA（HSUR1），结合miR-27，控制宿主细胞的基因FOXO1的表达。
  (2)假基因作为ceRNAs
  研究发现，在人中的PTENP1的非编码假基因可调控其同源肿瘤抑制基因PTEN的表达。过表达KRAS的假基因KRAS1P3’可以增加KRAS的转录而促进细胞增殖。假基因BCAS4吸附miR-185下调Bcl2，Il17rd，Pnpla3，Shisa7，Tapbp。
  (3)lncRNA作为ceRNAs
  miRNA let-7可以与lincRNA-p21结合进而影响其相关基因JUNB和CTNNB1的表达。lncRNA HULC在肝癌（HCC）中表达显著上调，其含有miR-372的结合位点。过量表达HULC可以降低miR-372的表达进而影响下游基因PRKACB的表达。PTCSC3在甲状腺癌中表达显著性降低。而过量表达PTCSC3可以显著降低miR-574-5p的表达，进而影响细胞生长，细胞周期滞留和凋亡过程。人肌肉发育相关lncRNA-lincMD1可以吸附miR-133和miR-135，影响mRNAs MAML1和MEF2C的表达。
  2.circRNA作为ceRNAs
  第一个环状RNA是20年前在小鼠中发现的睾丸决定基因Sry。最近的研究发现circRNAs可以通过RNA-RNA竞争的方式影响线性mRNA的表达。circRNA CDR1as包含于miR-7结合的60个碱基，进而影响miR-7靶基因的表达。
  3.mRNA作为ceRNAs调控基因表达
  已有研究证明CNOT6L和VAPA可以调控PTEN的转录和蛋白表达，他们在各类肿瘤中都与PTEN的mRNA共表达。ZEB2认为是一个miRNA-dependent的bona fide PTEN ceRNA，调控PTEN的蛋白表达水平。降低ZEB2的转录水平可以激活下游信号，增强细胞转化，并伴随着低的PTEN mRNA表达。VCAN ceRNAs通过与miR-133a,miR-199a-3p，miR-144和miR-431吸附结合调控了细胞周期调节子RB1的表达影响肿瘤的发展。
  可以看到，只要参与了miRNA的海绵吸附作用，竞争性的降低了相应靶基因表达的RNA分子都可能是潜在的ceRNAs。相对于现有对mRNA调控机制的理解，ceRNAs的研究将为我们更好的理解生命过程的复杂调控网络开启新的一页。

  Tay Y, Rinn J, Pandolfi PP . The multilayered complexity of ceRNA crosstalk and competition. Nature.2014, 505(7483): 344-352.

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