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腾讯登录lncRNA-卵巢癌的预后诊断biomarker研究
| 导读 | 来自哈尔滨医科大学第一附属医院的研究人员通过大样本测序数据的分析，找到了与卵巢癌预后相关的特异性lncRNA分子，为卵巢癌的预后诊断提供了新的指标。 |
临床预后诊断对疾病的把控和治疗至关重要，传统的预后诊断由于技术限制和疾病的复杂性有待进一步的改善和提高。近年来高通量芯片和二代测序的飞速发展为我们研究疾病发生的内在机制提供了可靠手段。现已表明，人类基因组96%以上的非编码区域转录的产物，曾经认为是“垃圾RNA”的非编码RNA在生命发生发展中扮演着重要角色。同样，越来越多的证据表明在疾病状态下，非编码RNA出现了异常的表达情况。因此，深入研究非编码RNA与临床疾病之间的相关性有助于我们对疾病的发展做出更加精确的判断。来自哈尔滨医科大学第一附属医院的研究人员通过大样本测序数据的分析，找到了与卵巢癌预后相关的特异性lncRNA分子，为卵巢癌的预后诊断提供了新的指标。
1.卵巢癌特异性lncRNA筛选
研究人员对TCGA上的399例卵巢癌样本进行了分析，通过比较卵巢癌stageIII 和 IV与stage II的基因表达发现有536个差异的lncRNAs和9053个mRNAs。为了更好的进行筛选，把这两部分数据进行了共表达分析，筛选到295个lncRNAs和2366个mRNAs。对其degree和betweenness centrality（BC）进行分析后发现最高的50个degree nodes和20个BC nodes都是lncRNA。该结果表明在卵巢癌恶化过程中，lncRNAs表现出很高的特异性。
A.差异lncRNA与mRNA共表达网络。
2.卵巢癌诊断特异性lncRNA筛选为了缩小候选lncRNAs，研究人员筛选了排名5%（151个）的nodes作为hubs，其中包括136个lncRNAs。那么，它们和病人的生存期有什么关联呢？通过单变量Cox回归分析发现有9个lncRNAs与病人的生存期相关。为了验证这9个lncRNAs分子是否能作为卵巢癌诊断的biomakrers，研究人员建立了一个包含这9个分子的风险预测模型。通过将399个病人随机分为训练组（199个）和测试组（200个）进行分析，发现有两个lncRNAs，RP11-284N8.3.1和AC104699.1.1可以把训练组和测试组中的高风险与低风险组分开。
由于晚期的卵巢癌病人的生存率都不高，研究人员想看看这两个分子能否作为stageIII 和 IV诊断的指标。通过生存分析，发现RP11-284N8.3.1和AC104699.1.1可以把晚期的病人区分为高风险和低风险组。单变量Cox回归分析也显示这两个分子的表达高低与风险高低成负相关。进一步的分析表明，RP11-284N8.3.1和AC104699.1.1和病人的无进展生存期显著相关。因此，RP11-284N8.3.1和AC104699.1.1可以作为卵巢癌生存期诊断的biomarkers。
3.LncRNAs分子功能分析
由于lncRNA的功能未知，因此，通过与lncRNA共表达的mRNAs的功能分析可以间接推测lncRNAs的功能。通过对RP11-284N8.3.1和AC104699.1.1共表达的56个mRNA分析发现大部分都涉及免疫球蛋白基因。其中RP11-284N8.3.1和KCNA3高度相关。把lncRNAs共表达的mRNA与病人的不同分类进行关联发现这些基因可以分为4个不同的sets。而根据这些基因的表达情况可以把病人分为3个不同的groups。对这4个sets进行GO功能富集后发现主要参与免疫和细胞周期相关terms。同时，对3个不同组的病人进行分析发现group1的病人都伴随着低的生存率，涉及到其中的基因表达也明显降低。因此，该结果表明RP11-284N8.3.1和AC104699.1.1通过激活免疫系统影响了卵巢癌微环境的抗肿瘤过程而影响癌症的恶化进程。
A．lncRNA与mRNA共表达网络；B.两个lncRNAs分子表达相关性；C-D.lncRNA共表达mRNA表达热图与功能富集
4.LncRNAs分子诊断效率分析既然RP11-284N8.3.1和AC104699.1.1可以作为卵巢癌诊断的biomarkers，那么，他们各自的诊断有效率如何？通过对399个病人进行检测后发现，用两个分子同时作为指标比单独一个作为分类指标显著性更高。因此，同时检测这两个lncRNA作为诊断指标更加准确。
5.LncRNA分子biomarkers和传统诊断指标比较
为了比较lncRNAs biomarkers与传统诊断指标的差异，研究人员进行了单变量和多变量分析。结果显示，年龄，阶段，组织学分类，肿瘤直径，lncRNAs biomarkers可以作为一个显著的风险预测指标。多变量分析也显示lncRNAs biomarkers可以作为一个独立的生存风险诊断指标。
这是一篇典型的biomarker研究文献，这篇文章的一个亮点在于将lncRNA作为候选biomarker分子。该文章从样本数量（近400份），研究思路（筛选，模型建立，测试，特异性分析等）都是非常经典的常规套路。值得注意的是，该研究找到的两个lncRNA（RP11-284N8.3.1和AC104699.1.1）一方面丰富了以后我们将非编码RNA运用于卵巢癌预后诊断的biomarker，另一方面也拓宽了我们将lncRNA作为疾病诊断biomarker的认知。
原文出处
Guo Q, Cheng Y, Liang T, He Y, Ren C, Sun L, Zhang G. Comprehensive analysis of lncRNA-mRNA co-expression patterns identifies immune-associated lncRNA biomarkers in ovarian cancer malignant progression. Sci Rep. 2015
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